Design of New Gold(I) Catalysts: Dissecting Electronic and Steric Effects

Abstract

Les transformacions catalitzades per or(I) s'han estudiat durant les dues últimes dècades per a la preparació de molècules complexes. Aquesta Tesi Doctoral s'ha centrat principalment en ampliar els coneixements en catàlisi asimètrica d'or(I) així com en el desenvolupament de nous catalitzadors d'or(I). En primer lloc, s'han sintetitzat noves famílies de complexos d'or(I) basats en lligands dialquilbifenilfosfina amb pirrolidines 2,5-disubstituïdes C2-asimètriques desenvolupats prèviament pel nostre grup: - L'eliminació d'un fenil del grup bifenil apropa la informació quiral a l'or(I) donant bons resultats, tal com passa a la reacció de ciclació atroposelectiva de sulfonamides. - La substitució de la fosfina per un carbè N-heterocíclic va donar lloc a una reactivitat similar en termes de rendiment en comparació amb el lligand model. No obstant això, s'han obtingut enantioselectivitats més baixes. - Es van aconseguir preparar lligands amb impediment estèrics amb una, dos o tres pirrolidines 2,5-disubstituïdes quirals i es van provar com a catalitzadors en diferents transformacions donant en general alts rendiments, però mostrant baixes enantioselectivitats. D’altra banda, s'han preparat altres complexos d'or(I) quirals amb un o dos aminoàcids per a aprofitar la seva quiralitat natural i així induir enantioselectivitat. No obstant això, l'asimetria dels lligands (quan només hi ha un aminoàcid present) i/o la rotació lliure dels enllaços dels aminoàcids han impedit la enantioinducció. Una altra àrea d'estudi ha estat el desenvolupament d'un complex d'or(I) actiu en cèl·lules senescents. El complex amb β-galactoses seria inactiu enfront d'un profàrmac o fluòrofor en condicions biològiques, però aprofitant l'alta presència de β-galactosidasa associada serà actiu a causa de l'escissió de les galactoses alliberant el complex d'or(I). Per a això, s'han desenvolupat dos complexos NHC-or(I), amb i sense β-galactoses. Aquests catalitzadors es van assajar en condicions biològiques en una reacció d’hidroarilació obtenint una cumarina fluorescent. S'han observat reactivitats modestament diferents per als dos complexos.

Las transformaciones catalizadas por oro(I) se han estudiado en las dos últimas décadas para la preparación de moléculas complejas. Esta Tesis Doctoral se ha centrado principalmente en ampliar los conocimientos en catálisis asimétrica de oro(I) y en el desarrollo de nuevos catalizadores de oro(I). En primer lugar, se han sintetizado nuevas familias de complejos de oro(I) basados en ligandos dialquilbifenilfosfina con pirrolidinas 2,5-disustituidas C2-asimétricas desarrollados previamente por nuestro grupo: - La eliminación de un fenilo del bifenilo acerca la información quiral al oro(I) dando buenos resultados, como en la reacción de ciclización atroposelectiva de sulfonamidas. - La sustitución de la fosfina por un carbeno N-heterocíclico condujo a una reactividad similar en términos de rendimiento en comparación con el ligando modelo. Sin embargo, se han obtenido enantioselectividades más bajas. - Se consiguieron preparar ligandos con impedimento estéricos con una, dos o tres pirrolidinas 2,5-disustituidas quirales. Se ensayaron en diferentes transformaciones dando en general altos rendimientos, pero no mostrando buenas enantioselectividades. Se han preparado otros complejos de oro(I) quirales con uno o dos aminoácidos para aprovechar su quiralidad natural e inducir la enantioselectividad. Sin embargo, la asimetría de los ligandos (cuando sólo hay un aminoácido presente) y/o la rotación libre de los enlaces de los aminoácidos han impedido su enantioinducción. Otra área de estudio ha sido el desarrollo de un complejo de oro(I) activo en células senescentes. El complejo con β-galactosas sería inactivo frente a un profármaco o fluoróforo en condiciones biológicas, pero aprovechando la alta presencia de β-galactosidasa asociada será activo debido a la escisión de las galactosas liberando el complejo de oro(I) activo. Para ello, se han desarrollado dos complejos NHC-oro(I), con y sin β-galactosas. Estos catalizadores se ensayaron en condiciones biológicas en una reacción de hidroarilación obteniendo una cumarina fluorescente. Se han observado reactividades modestamente diferentes para ambos complejos.

Gold(I)-catalyzed transformations have been studied in the last two decades for the construction of molecular complexity. This Doctoral Thesis has principally focused on expanding the knowledge in asymmetric gold(I) catalysis and the development of new gold(I) catalysts. First, new families of gold(I) complexes have been synthesized based on previous dialkylbiphenyl-phosphine ligands bearing a C2-asymmetric 2,5-disubstituted pyrrolidines developed by our group: - Removing one phenyl of the biphenyl scaffold approaching the chiral information to the gold(I) metal has proved to give good results. For example, in the atroposelective cyclization reaction of sulfonamides. - Substituting the phosphine by an N-heterocyclic carbene led to similar reactivity in terms of yield compared to the model ligand. However, lower enantioselectivities have been obtained. - Preparing sterically hindered ligands with one, two or three chiral 2,5-disubstituted pyrrolidines was achieved. They were tested in different transformations giving in general high yields, but not showing good enantioselectivities. Other chiral gold(I) complexes have been prepared bearing one or two amino acids to take advantage of their natural chirality to induce enantioselectivity. However, the asymmetry of the ligands (when only one amino acid is present) and/or the free rotation of the bonds of the amino acids have obstructed their enantioinduction. Other area of study has been the development of a gold(I) complex active in senescent cells. The complex with β-galactoses would be inactive against of a prodrug or fluorophore under biological conditions but taking advantage of the high presence of associated β-galactosidase it will be active due to the cleavage of the galactoses releasing the active gold(I) complex. To this end, there have been developed two NHC-gold(I) complexes, with and without β-galactoses. These catalysts were tested under biologically conditions in a hydroarylation reaction producing a fluorescent coumarin. Modest different reactivities for both complexes have been observed under several reaction conditions.