Impact of cancer cell plasticity on tumor immune microenvironment and immunotherapy response

Abstract

[spa] La mayoría de los carcinomas escamosos de piel (cSCCs) se tratan con éxito mediante escisión quirúrgica. Sin embargo, el 5-8% de los casos desarrollan recurrencias, las cuales están asociadas a un crecimiento agresivo, progresión de la enfermedad y una limitada supervivencia de los pacientes. Hasta hace unos años, los cSCCs avanzados y/o metastásicos eran tratados con quimioterapia y radioterapia con escasos beneficios clínicos. Sin embargo, recientemente se aprobó el uso de cemiplimab y pembrolizumab (anticuerpos anti-PD-1) para el tratamiento de este tipo de tumores. Estudios previos en otros tipos tumorales indicaron que las características de las células tumorales pueden influenciar el microambiente inmunitario y, a su vez, estas células inmunitarias pueden desempeñar un papel importante en la progresión de la enfermedad, en el desarrollo de la metástasis y en la respuesta a la terapia. El objetivo principal de esta Tesis es identificar el impacto de la plasticidad de las células tumorales en el microambiente inmunitario y en la respuesta a la inmunoterapia, con el fin de establecer las bases para el diseño de nuevas estrategias terapéuticas para los cSCCs avanzados y/o metastásicos.

Nuestros estudios realizados en modelos de ratón demuestran que las características de las células tumorales cambian durante la progresión del cSCC, pasando desde estadios en los que conservan rasgos de diferenciación epitelial (en WD-SCC) a estadios completamente mesenquimales (en PD/S SCC), a través de la aparición de estadios híbridos epiteliales-mesenquimales (en MD/PD-SCC). Mediante ensayos de citometria de flujo y de immunohistoquímica, hemos observado que la aparición de las células tumorales híbridas y mesenquimales se correlaciona con un enriquecimiento de células T reguladoras, células mieloides supresoras (MDSCs) y macrófagos con polaridad M2 en muestras de cSCCs de ratón y de pacientes. Este ambiente inmunosupresor se asocia a su vez con un aumento de la infiltración de linfocitos T CD8+ y de células natural killer (NK) inactivos en el tumor, que se caracterizó por un aumento de la expresión de receptores de puntos de control inmunitario (IC) tales como PD-1, TIM-3, LAG-3 y TIGIT. Además, se observó que las células tumorales epiteliales y mesenquimales desarrollan diferentes mecanismos de evasión inmunitaria mediante cambios de la expresión de ligandos de IC, así como a través de la pérdida de la expresión del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC-I), el cual es necesario para su reconocimiento por parte de los linfocitos T CD8+. En concreto, mientras que las células tumorales epiteliales expresan mayoritariamente los ligandos PD-L1, MHC-II, Galectina-9 y CD86, las células tumorales mesenquimales reducen la expresión de estos ligandos e inducen la expresión de CD80 y CD155. Estos resultados indican que el patrón de expresión de ligandos de IC podría tener un importante impacto en la respuesta a la inmunoterapia basada en inhibidores de IC por parte de los pacientes con cSCCs avanzados y/o metastásicos.