Universitat de Barcelona
Dalmau Obrador, Josep
Dalmau Obrador, Josep
2021-09-14
219 p.
Universitat de Barcelona. Facultat de Medicina i Ciències de la Salut
[eng] BACKGROUND: Anti-N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR) encephalitis is a neuronal antibody-mediated disease that associates with prominent neuropsychiatric symptoms and predominantly affects women of childbearing age. Animal models of this disease have enabled the demonstration that patients’ antibodies are pathogenic as they bind to NMDARs and cause their internalization, resulting in a decrease of synaptic levels of these receptors, impairment of synaptic plasticity, memory deficits, and depressive-like and psychotic-like behaviors. These antibodies are class G immunoglobulins (IgG); thus, they can be transferred across the placenta in pregnant patients with anti-NMDAR encephalitis and potentially be detrimental for the fetus/newborn. On the other hand, novel therapeutic strategies to accelerate patients’ recovery are of interest. OBJECTIVES: 1) Report the effects of anti-NMDAR encephalitis in pregnant patients and their babies, 2) develop an animal model of placental transfer of IgG antibodies from patients with anti-NMDAR encephalitis to determine their potential pathogenic effects in the fetus and offspring, 3) investigate whether treatment with a neonatal Fc receptor (FcRn) inhibitor prevents the placental transfer of patients’ IgG and abrogates the antibody-mediated alterations in the previously developed mouse model, and 4) study the potential therapeutic use of a positive allosteric modulator (PAM) of NMDAR (i.e., SGE-301) in a reported mouse model of cerebroventricular infusion of patients’ cerebrospinal fluid (CSF) antibodies. CONCLUSIONS: My studies have contributed to gain insight into the outcome of babies from pregnant patients with anti-NMDAR encephalitis and to unravel the antibody-mediated synaptic alterations underlying the transient developmental and behavioral impairment using a mouse model of placental transfer of patients’ IgG. Overall, these findings have provided potential therapeutic strategies in antibody-mediated diseases of the CNS during pregnancy (i.e., FcRn inhibitor) or in an adult mouse model of anti-NMDAR encephalitis (SGE-301).
Malalties autoimmunitàries; Enfermedades autoinmunes; Autoimmune diseases; Immunoglobulines; Inmunoglobulinas; Immunoglobulins; Models animals en la investigació; Modelos animales en investigación; Animal models in research; Receptors neurals; Neurorreceptores; Neural receptor; Encefalitis; Encephalitis; Malalties del sistema nerviós; Enfermedades del sistema nervioso; Nervous system Diseases
616.8 - Neurology. Neuropathology. Nervous system
Ciències de la Salut
Programa de Doctorat en Biomedicina / Tesi realitzada a l'Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS) i a l'Hospital Clínic
ADVERTIMENT. Tots els drets reservats. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.
