The role of RANK pathway in the intestinal epithelium, breast cancer and tumor immune modulation

Abstract

[spa] La vía de RANK juega un papel crucial en remodelación ósea, con un anticuerpo monoclonal (denosumab) contra el ligando de la vía de señalización (RANKL), actualmente usado en clínica contra la osteoporosis y efectos adversos derivados de metástasis óseas. RANK es también crucial en el desarrollo de la glándula mamaria y media procesos de tumorogénesis en el epitelio mamario. También se ha descrito su papel en el sistema inmune, donde es necesario para la formación de nódulos linfáticos, la maduración de células dendríticas y el desarrollo de linfocitos T en el timo. Dada la importancia de la vía de RANK en estos diversos contextos, el objetivo de esta tesis es investigar el papel de esta vía de señalización en la comunicación entre células epiteliales y el sistema inmune en contextos tumorales.

Usando modelos murinos de tumorogénesis causada por la expresión de un oncogén (PyMT), identificamos que la vía de RANK establece un entorno inmunosupresor en los transplantes de tumores, mediada por un mayor reclutamiento de neutrófilos y una menor infiltración de células T CD8+ anti-tumorales. En ausencia de expresión de RANK, los tumores retrasan su crecimiento, pero finalmente consiguen evadir el sistema inmune con una mayor infiltración de células T reguladoras y la expresión de "immune checkpoints" (CTLA-4, PD-L1 y PD-1) en el microentorno tumoral. Por tanto, los tumores en los que se inhibe la señalización a través de RANK por medio de depleción genética o inhibición farmacológica del ligando, presentan una mayor respuesta a las combinaciones de anticuerpos contra los "immune checkpoints".

Relevantemente, estas observaciones se confirman en pacientes de cáncer de mama temprano tratadas con denosumab, donde la inhibición de RANKL causa una mayor infiltración de células T en el tumor.

En esta tesis doctoral, también se explora el papel de la vía de RANK en modelos de tumorogénesis derivada de inflamación crónica en el colon. En este modelo, la pérdida de RANK no supone un cambio en la agresividad de los tumores o su crecimiento, pero se observó una correlación inversa entre la expresión de RANK y marcadores de activación de la vía de WNT, la cual está asociada con la mayoría de tumores de colon.

Por tanto, en esta tesis se ha asociado la vía de RANK con el establecimiento de un ambiente inmunosupresor en el cáncer de mama, con implicaciones para el futuro de la inmunoterapia en este tipo tumoral clásicamente asociado a una menor respuesta a este tipo de fármacos. Así mismo, también se ha establecido una correlación inversa entre marcadores de proliferación/actividad de célula madre en intestino y colon con la expresión de la vía de RANK, sugiriendo un papel distinto para esta vía de señalización en el epitelio intestinal comparado con su papel descrito en el epitelio mamario.