Universitat de Barcelona
Altafaj, Xavier
Soto del Cerro, David
Ciruela Alférez, Francisco
2021-11-26
331 p.
Universitat de Barcelona. Facultat de Medicina i Ciències de la Salut
[spa] Los receptores ionotrópicos de tipo N-metil-D-aspartato (NMDAR) son canales iónicos activados por glutamato que juegan un papel clave en la fisiología neuronal. Los avances en la secuenciación masiva han identificado un número creciente de variantes genéticas de novo que afectan a los genes GRIN, codificantes de las subunidades del receptor NMDA. Las mutaciones que afectan a los genes GRIN están relacionadas con trastornos del neurodesarrollo severos, conocidos como Grinpatías (ORPHA: 101685, 289266, 178469). No obstante, el estudio de la patogenicidad de las mutaciones GRIN aún es escaso, al igual que las opciones terapéuticas para los pacientes con Grinpatías. A nivel funcional, las mutaciones GRIN pueden afectar distintos procesos de la fisiología del receptor (estabilidad proteica, tráfico a superficie y/o propiedades biofísicas del canal), provocando trastornos del neurodesarrollo. En este Tesis, hipotetizamos que las mutaciones GRIN podrían estratificarse en distintos grupos funcionales y que esto permitiría la aplicación de tratamientos personalizados. A lo largo de la Tesis, se han reclutado 95 pacientes con Grinpatías, y se ha realizado la anotación funcional y estratificación de 57 mutaciones GRIN, observando una predominancia de variantes de tipo pérdida de función. Posteriormente, se han evaluado distintas estrategias terapéuticas (genética, dietética/farmacológica y manipulación de la flora intestinal) para la corrección de la hipofuncionalidad de los receptores NMDA, en modelos celulares y/o en el modelo de ratón heterocigoto para la subunidad GluN2B.
Malformacions del sistema nerviós; Malformaciones del sistema nervioso; Nervous system abnormalities; Mutació (Biologia); Mutación (Biología); Mutation (Biology); Models animals en la investigació; Modelos animales en investigación; Animal models in research; Aminoàcids; Aminoácidos; Amino acids
616.8 - Neurology. Neuropathology. Nervous system
Ciències de la Salut
Programa de Doctorat en Biomedicina / Tesi realitzada a l'Institut de Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL)
ADVERTIMENT. Tots els drets reservats. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.
