Fisiopatología de modelos murinos de α-sinucleína y enfermedad de Parkinson

Abstract

[spa] La enfermedad de Parkinson (EP) es la segunda enfermedad neurodegenerativa más común, afectando al 1 % de la población de más de 60 años. La EP se caracteriza por síntomas motores como el temblor en reposo, la bradicinesia y la rigidez, los cuales van ligados al diagnóstico de la enfermedad; sin embargo, existen otros síntomas no motores que aparecen en los años previos, como trastornos del sueño, trastornos digestivos, ansiedad o depresión. Los síntomas motores tienen su origen en la muerte selectiva de las neuronas dopaminérgicas de la substantia nigra pars compacta (SNc), una región del mesencéfalo encargada del control del movimiento. Estas neuronas proyectan sus axones al estriado dorsal, como parte del circuito motor de los ganglios basales, y se estima que haya una pérdida del 70 % de estos axones y del 50 % de somas dopaminérgicos en el momento de aparición de los síntomas. Otra de las características histopatológicas de la EP es la presencia de inclusiones neuronales intracelulares denominadas cuerpos de Lewy, constituidas, entre otros componentes celulares, por agregados insolubles de la proteína α-sinucleína (αSyn). Además, mutaciones y multiplicaciones en el gen codificante de αSyn producen EP familiar, lo que convierte a αSyn en una proteína central en la patogénesis de esta enfermedad neurodegenerativa. Los eventos fisiopatológicos asociados con el exceso y/o la agregación de αSyn incluyen alteraciones en los terminales presinápticos, pero también defectos en la homeostasis mitocondrial, en las rutas degradativas celulares y neuroinflamación. Otros determinantes genéticos de la EP están implicados en estos mismos procesos celulares, y se ha determinado que los cuerpos de Lewy contienen proteínas axonales, mitocondrias, lisosomas y autofagosomas. La función de αSyn sigue sin estar esclarecida en la actualidad, y únicamente se ha descrito su papel en la regulación y exocitosis de vesículas de neurotransmisores en la sinapsis; sin embargo, no se conoce su papel fisiológico en otros procesos celulares relevantes para la fisiopatología de la EP.

En esta tesis hemos investigado los principales eventos y componentes celulares implicados en la neurodegeneración en dos modelos murinos: un modelo transgénico de EP familiar, que sobreexpresa la proteína αSyn humana sobre un fondo sin αSyn murina (SNCA-OVX), y un modelo knockout que carece de la proteína (Snca-/-). Hemos detectado que existe un solapamiento fisiopatológico temprano entre ambos modelos y, además, que la ausencia de αSyn en animales Snca-/- es suficiente para generar defectos de coordinación motora, una inducción autofágica en tejido y neuronas estriatales e incrementos lisosomales, tanto en el estriado como en la SNc. El déficit de αSyn también provoca cambios transcriptómicos en componentes de la cadena de transporte de electrones mitocondrial en tejido estriatal y mesencefálico, un aumento de crestas en las mitocondrias estriatales y un incremento de los contactos entre las mitocondrias y los lisosomas, necesarios para la correcta dinámica, funcionalidad y distribución de estos orgánulos. Aunque el modelo SNCA-OVX presenta alteraciones motoras específicas, como cambios en la marcha, comparte la inducción autofágica, los incrementos lisosomales y, parcialmente, los defectos transcripcionales bioenergéticos. Por otra parte, los modelos de αSyn también comparten activaciones de rutas de señalización relevantes para respuestas inmunes, pero, a diferencia de la sobreexpresión, la ausencia de αSyn reduce la microglía neurotóxica en el estriado y la SNc. Estos resultados ponen de manifiesto que la función de αSyn es necesaria para procesos celulares afectados en la EP, como el mantenimiento de la homeostasis mitocondrial, lisosomal, degradativa, y para las respuestas inmunes, y apoyarían la idea de que pueda haber un componente de pérdida de función contribuyendo a la fisiopatología de esta enfermedad neurodegenerativa.