Rheological in vitro and ex vivo characterisation of thickening products used for compensatory treatment of swallow dysfunction in patients with oropharyngeal dysphagia. Study of the rheological parameters affecting their therapeutic effect and the optimal doses for different phenotypes of patients with swallowing disorders

Abstract

La disfàgia orofaríngia (DO) és un trastorn de la motilitat caracteritzat per la dificultat per formar o moure el bol de la boca a l’esòfag. Els espessidors, són una estratègia utilitzada per la DO, augmentant la viscositat del fluid. La viscositat, és un paràmetre reològic i es pot avaluar quantitativament. L’efecte terapèutic (ET) dels espessidors, es pot analitzar mitjançant estudis clínics (EC) i es poden establir nivells òptims de viscositat. Tanmateix, els espessidors, es comercialitzen descrivint la viscositat mitjançant descriptors qualitatius i recomanant intervals de viscositat arbitraris. La viscositat, es pot veure afectada durant la deglució per dos factors reològics: l’amilasa salival i la velocitat de cisalla. Tots dos factors, poden disminuir la viscositat i per tant, l’ET dels espessidors. Pocs estudis han examinat altres factors reològics diferents de la viscositat. En conseqüència, aquesta tesi, té els següents objectius: 1)Descriure l’efecte sobre la seguretat de la deglució de dos espessidors: un de goma xantana (XG) i un de barreja, a diversos nivells de viscositat; 2)Determinar el rang terapèutic i les dosis de viscositat òptimes per a cada fenotip de DO; 3)Descriure l’efecte de la viscositat de cisalla sobre l’eficàcia de deglució; 4)Descriure els factors reològics implicats en l’ET dels espessidors i determinar si aquesta informació s’inclou a l’etiquetat. Avaluar els riscos de l’ús de descriptors qualitatius; 5)Validar en diversos laboratoris internacionals un protocol científic per mesurar la viscositat i els factors reològics de deglució que l’afecten; 6)Avaluar la viscositat de cisalla, deformació extensional, força màxima, adhesivitat i cohesió per a dosis variables d’espessidors i determinar la seva relació amb la seguretat de la deglució avaluada per videofluoroscòpia. Aquest projecte de recerca inclou 4 capítols amb la següent metodologia i resultats: Capítol 1 - Tres EC amb dades de 327 pacients on s’analitza l’ET de 3 espessidors per a diversos nivells de viscositat (100–2000 mPa·s). Els resultats van mostrar, que l’ET presentava un comportament dependent de la viscositat, i que només es necessitaven dos nivells per cobrir més del 90% de la població. El residu oral augmenta amb l’augment de la viscositat; Capítol 2: l’anàlisi de 10 espessidors va mostrar que els fabricants recomanen l’ús de 3 nivells de viscositat seleccionats aleatòriament. No es va identificar cap descripció sobre l’efecte de l’amilasa o la velocitat de cisalla; Capítol 3: disseny i validació d’un protocol científic per mesurar la viscositat dels espessidors en 4 laboratoris internacionals, incloent la simulació de factors de deglució amb una variabilitat entre laboratoris inferior al 10%; Capítol 4: anàlisi de 4 propietats reològiques per a diferents dosis i la seva relació amb l’ET sobre la seguretat de la deglució, avaluada en 267 pacients. Els resultats van confirmar que la viscositat de cisalla és el principal paràmetre associat a la seguretat de la deglució. Les principals conclusions són: 1)Els espessidors, milloren la seguretat de la deglució mitjançant l’augment de la viscositat de cisalla d’una manera dosi-depenent. 2)Es pot establir un rang terapèutic entre 100 i 1000 mPa·s per a tractar pacients amb DO. L’augment de la viscositat per sobre de 800-1000 mPa·s no provoca cap millora significativa en la seguretat de la deglució; 3)L’augment de la viscositat de cisalla, està relacionat amb un augment del residu oral. 4)L’ús de descriptors qualitatius de viscositat en l’etiquetat dels espessidors comporta diversos riscos i contradiccions, que posen en perill la seguretat dels pacients; 5)Es pot aplicar a tot el món, un protocol reològic per mesurar la viscositat de cisalla en condicions experimentals que reprodueixen el comportament dels espessidors durant la deglució; 6)La viscositat de cisalla és la principal variable causant l’ET dels espessidors amb un fort efecte dosi-resposta.

La disfagia orofaríngea (DO) es un trastorno de la motilidad caracterizado por la dificultad para formar o mover el cuenco de la boca en el esófago. Los espesantes, son una estrategia utilizada por la DO, aumentando la viscosidad del fluido. La viscosidad es un parámetro reológico y se puede evaluar cuantitativamente. El efecto terapéutico (ET) de los espesantes, se puede analizar mediante estudios clínicos (EC) y se pueden establecer niveles óptimos de viscosidad. Sin embargo, los espesantes, se comercializan describiendo la viscosidad mediante descriptores cualitativos y recomendando intervalos de viscosidad arbitrarios. La viscosidad puede verse afectada durante la deglución por dos factores reológicos: la amilasa salival y la velocidad de cizalla. Ambos factores, pueden disminuir la viscosidad y por lo tanto, el ET de los espesantes. Pocos estudios han examinado otros factores reológicos distintos a la viscosidad. En consecuencia, esta tesis tiene los siguientes objetivos: 1)Describir el efecto sobre la seguridad de la deglución de dos espesantes: uno goma xantana (XG) y uno mezcla, a varios niveles de viscosidad; 2)Determinar el rango terapéutico y las dosis de viscosidad óptimas para cada fenotipo de DO; 3)Describir el efecto de la viscosidad de cizalla sobre la eficacia de deglución; 4)Describir los factores reológicos implicados en el ET de los espesantes y determinar si esta información se incluye en el etiquetado. Evaluar los riesgos del uso de descriptores cualitativos; 5)Validar en laboratorios internacionales un protocolo científico para medir la viscosidad y los factores reológicos de deglución que le afectan; 6)Evaluar la viscosidad de cizalla, deformación extensional, fuerza máxima, adhesividad y cohesión para dosis variables de espesadores y determinar su relación con la seguridad de la deglución. Este proyecto incluye 4 capítulos con la siguiente metodología y resultados: Capítulo 1 - Tres EC con datos de 327 pacientes donde se analiza el ET de 3 espesadores para varios niveles de viscosidad (100-2000 mPa·s). Los resultados mostraron que el ET presentaba un comportamiento dependiente de la viscosidad y que sólo se necesitaban dos niveles para cubrir más del 90% de la población. El residuo oral aumenta con el aumento de la viscosidad; Capítulo 2: el análisis de 10 espesantes mostró que los fabricantes recomiendan el uso de 3 niveles de viscosidad seleccionados aleatoriamente. No se identificó ninguna descripción sobre el efecto de la amilasa o la velocidad de cizalla; Capítulo 3: diseño y validación de un protocolo científico para medir la viscosidad en 4 laboratorios internacionales, con una variabilidad entre laboratorios inferior al 10%; Capítulo 4: análisis de 4 propiedades reológicas para diferentes dosis y su relación con el ET sobre la seguridad de la deglución, evaluada en 267 pacientes. Los resultados confirmaron que la viscosidad de cizalla es el principal parámetro asociado a la seguridad de la deglución. Las principales conclusiones son: 1) Los espesantes, mejoran la seguridad de la deglución mediante el aumento de la viscosidad de cizalla de una forma dosis-dependiente. 2)Se puede establecer un rango terapéutico entre 100 y 1000 mPa·s para tratar a pacientes con DO. El aumento de la viscosidad por encima de 800-1000 mPa·s no provoca mejora significativa alguna en la seguridad de la deglución; 3)El aumento de la viscosidad, está relacionado con un aumento del residuo oral. 4)El uso de descriptores cualitativos de viscosidad comporta diversos riesgos y contradicciones, que ponen en peligro la seguridad de los pacientes; 5)Se puede aplicar en todo el mundo, un protocolo reológico para medir la viscosidad de cizalla en condiciones experimentales que reproducen el comportamiento de los espesantes durante la deglución; 6)La viscosidad de cizalla es la principal variable causando el ET de los espesantes con un fuerte efecto dosis-respuesta.

Oropharyngeal dysphagia (OD) is a motility disorder characterized by the difficulty to form or move a bolus from the mouth to the esophagus. Thickening products (TP) are a widely used compensatory strategy to manage patients with OD by increasing fluid viscosity. Viscosity is a rheological parameter and can be quantitatively assessed in the international system of units (Pa·s). Therapeutic effect (TE) of TP can be analyzed by clinical trials (CT), and optimal viscosity levels can be established. Nevertheless, TP are currently commercialized describing viscosity with qualitative descriptors and recommending arbitrary ranges based on consensus and not scientific evidence. Viscosity can be affected during swallowing by two main rheological factors: salivary amylase and shear rate. Both factors can decrease viscosity and thus, the TE of TP. Very few studies have examined rheological factors other than shear viscosity which might have an impact on the therapeutic effect. In consequence, this thesis has the following aims: 1)To describe the effect on safety of swallow of two xanthan-gum-based (XG) TP and a mixture (Mx) at several levels of viscosity; 2)To determine the therapeutic range and optimal viscosity doses for each OD phenotype; 3)To describe the effect of shear viscosity on efficacy of swallow; 4)To describe the rheological factors (salivary amylase and shear rate) involved in TP’s TE and to determine whether this information is included on the label. To assess the risks of the use of qualitative descriptors instead of objective viscosity levels; 5)To validate in several international laboratories a scientific protocol to measure shear viscosity and the rheological swallowing factors affecting TP; 6)To assess shear viscosity, extensional deformation, maximal force, adhesiveness and cohesiveness for varying doses of TP and determine their relationship with safety of swallow assessed by videofluoroscopy. This research project includes 4 chapters with the following methodology and results: Chapter 1 - Three CT including data on 327 patients studied the TE of 3 TP for several viscosity levels (100–2000 mPa·s). Results showed that TE presented a viscosity-dependent behavior for safety of swallow and that only two viscosity levels were needed to cover more than 90% of the population. Oral residue increased with the increment of viscosity; Chapter 2 – The analysis of 10 TP showed that manufacturers recommend the use of 3 viscosity levels randomly selected without any evidence supporting their TE. No description on the amylase effect or shear rate was identified; Chapter 3 – design and validation of a scientific protocol to measure shear viscosity of TP in 4 international laboratories, including the simulation of swallowing factors with a laboratory-variability below 10%; Chapter 4 – analysis of 4 different rheological properties for different doses of TP and their relationship with the TE on safety of swallow assessed by videofluroscopy in 267 patients. Results confirmed that shear viscosity is the main parameter associated with the safety of swallow. Main conclusions from this thesis are: 1)TP improve the safety of swallow by the increment of shear viscosity in a dose-response manner in OD patients. 2)A therapeutic range can be established between 100 and 1000 mPa·s for TP to manage OD patients. Increasing viscosity above 800-1000 mPa·s did not cause any further significant improvement in safety of swallow; 3)The increment of shear viscosity is related to an increase in oral residue. 4)The use of qualitative viscosity descriptors for labeling TP leads to several risks and contradictions, jeopardizing the safety of patients; 5) A rheological protocol to measure shear viscosity in experimental conditions reproducing TP behavior during swallowing can be applied worldwide; 6)Shear viscosity is the main property causing the TE of TP with a strong dose-dependent effect on safety of swallow.