Migraine molecular phenotyping through the study of the calcitonin gene-related peptide: towards precision medicine

Abstract

S’estableix que el pèptid relacionat amb el gen de la calcitonina (CGRP) juga un paper essencial en la fisiopatologia de la migranya i que el bloqueig del CGRP es una revolució en el tractament preventiu de la migranya amb resultats clínics excel·lents. Aquesta tesi es compon de dos articles amb continuïtat entre aquests. Al primer treball es desenvolupa la metodologia més adequada per quantificar el CGRP en saliva de dones joves amb migranya episòdica de baixa freqüència, i es procedeix a l’anàlisi longitudinal a través de les diferents fases de l’atac de migranya. Al segon article, aplicant la mateixa metodologia, s’augmenta el nombre de participants amb més varietat en termes de sexe (s’inclouen homes), freqüència de migranya (s’inclouen pacients amb migranya episòdica d’alta freqüència (MEAF) i migranya crònica (MC) )) així com presència de comorbiditats (símptomes depressius). A més, s’estableix la relació entre els nivells moleculars de CGRP i el tractament amb un anticòs monoclonal anti-CGRP (erenumab 140 mg). Al primer treball es troba que la quantificació de CGRP en saliva és més fiable que en plasma, que les participants amb migranya tenen nivells més elevats de CGRP que els controls entre atacs i que els nivells fluctuen al llarg de l’atac de migranya, diferenciant atacs en què s’eleven de forma clara aquests nivells i atacs en què passa el contrari. Això permet diferenciar dos perfils clars de pacients. Aquells que tenen atacs en què s’eleva el CGRP, a més presenten símptomes clínics de foto i sonofòbia. En el segon treball trobem que el CGRP en saliva és reproduïble, que la presència de símptomes depressius augmenta els nivells de CGRP, que els nivells basals són capaços de diferenciar HFEM i CM dels controls sans així com predir la resposta al tractament amb erenumab en alguns pacients (HFEM, no CM). Finalment, també es demostra que el tractament amb anti-CGRP és capaç de modular els nivells d’aquesta molècula de manera que convergeixen després de 3 mesos de tractament. Per això, aquesta tesi doctoral recolza la quantificació del CGRP en saliva com a potencial biomarcador diagnòstic en migranya, predictiu i de resposta terapèutica al tractament amb anticossos monoclonals anti-CGRP, cosa que representa un pas endavant en el desenvolupament de la medicina de precisió en aquesta malaltia. Aquesta tesi doctoral té una aplicació translacional. La quantificació de CGRP en saliva és un mètode no invasiu i es pot fer a la consulta. Actualment, el diagnòstic de la migranya és clínic, els tractaments específics estan indicats en funció d’unes condicions de finançament, que no en funció de les característiques del pacient.

Se establece que el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) juega un papel esencial en la fisiopatología de la migraña y que el bloqueo de CGRP ha supuesto una revolución en el tratamiento preventivo de la migraña con resultados clínicos exitosos. Esta tesis se compone de dos artículos con continuidad entre los mismos. En el primer trabajo se desarrolla la metodología más adecuada para cuantificar el CGRP en saliva de mujeres jóvenes con migraña episódica de baja frecuencia, y se procede al análisis longitudinal a través de las diferentes fases del ataque de migraña. En el segundo artículo, aplicando la misma metodología, se aumenta el número de participantes con mayor variedad en términos de sexo (se incluyen hombres), frecuencia de migraña (se incluyen pacientes con migraña episódica de alta frecuencia (MEAF) y migraña crónica (MC)) así como presencia de comorbilidades (síntomas depresivos). Además, se establece la relación entre los niveles moleculares de CGRP y el tratamiento con un anticuerpo monoclonal anti-CGRP (erenumab 140 mg). En el primer trabajo se encuentra que la cuantificación de CGRP en saliva es más fiable que en plasma, que las participantes con migraña tienen niveles más elevados de CGRP que los controles entre ataques y que los niveles fluctúan a lo largo del ataque de migraña, diferenciando ataques en los que se elevan de forma clara estos niveles y ataques en los que ocurre lo contrario. Ello permite diferenciar dos claros perfiles de pacientes. Aquellos que tienen ataques en los que se eleva el CGRP además presentan síntomas clínicos de foto y sonofobia. En el segundo trabajo se encuentra que cuantificar el CGRP en saliva es reproducible, que la presencia de síntomas depresivos aumenta los niveles de CGRP, que los niveles basales son capaces de diferenciar HFEM y CM de los controles sanos así como predecir la respuesta al tratamiento con erenumab en algunos pacientes (HFEM, no CM). Finalmente, también se demuestra que el tratamiento con anti-CGRP es capaz de modular los niveles de esta molécula de forma que convergen tras 3 meses de tratamiento. Por ello, esta tesis doctoral apoya la cuantificación del CGRP en saliva como potencial biomarcador diagnóstico en migraña, predictivo y de respuesta terapéutica al tratamiento con anticuerpos monoclonales anti-CGRP, lo que representa un paso adelante en el desarrollo de la medicina de precisión en esta enfermedad. Esta tesis doctoral tiene una aplicación traslacional. La cuantificación de CGRP en saliva es un método no invasivo y se puede realizar en la consulta. Actualmente el diagnóstico de la migraña es clínico, los tratamientos específicos están indicados en función de unas condiciones de financiación, que no en función de las características del paciente.

It is established that the calcitonin gene-related peptide (CGRP) plays an essential role in the pathophysiology of migraine and that its blockade represents a breakthrough in the preventive treatment of migraine with successful clinical results. This thesis emcompasses two related articles. In the first study, the most appropriate methodology is developed to quantify the CGRP in saliva of young women with low-frequency episodic migraine, and a longitudinal analysis is carried out through the different phases of the migraine attack. In the second study, and applying the same methodology, the number of participants is increased with greater variety in terms of sex (men are included), migraine frequency (patients with high-frequency episodic migraine (HFEM) and chronic migraine (CM) are included) as well as the presence of comorbidities (depressive symptoms). In addition, the relationship between molecular levels of CGRP and treatment with an anti-CGRP monoclonal antibody (erenumab 140 mg) is established. In the first study, it is found that the quantification of CGRP in saliva is more reliable than in plasma, that participants with migraine have higher levels of CGRP than controls between attacks and that this levels fluctuate throughout the migraine attack, differentiating attacks in which these levels are clearly increased and attacks in which the opposite occurs. This makes it possible to differentiate between two clear patient profiles. Those who have migraine attacks in which CGRP is elevated also have clinical symptoms of photophobia and phonophobia. In the second study, it is found that quantifying CGRP in saliva is reproducible, that the presence of depressive symptoms increases CGRP levels, that basal levels are capable of differentiating HFEM and CM from healthy controls, as well as predicting the response to treatment with erenumab in some patients (HFEM, not CM). Finally, it is also shown that treatment with anti-CGRP is capable of modulating the levels of this molecule in such a way that they converge after 3 months of treatment. Therefore, this doctoral thesis supports the quantification of CGRP in saliva as a potential diagnostic biomarker in migraine, predictive and therapeutic response to treatment with anti-CGRP monoclonal antibodies, which represents a step forward in the development of precision medicine in this illness. This doctoral thesis has a translational application. Quantification of CGRP in saliva is a non-invasive method and can be performed in the outpatient consultation. Currently the diagnosis of migraine is clinical, specific treatments are indicated based on financing conditions and not based on the characteristics of the patient.