PACAP-PAC1R and Hormonal Modulation of Stress and Fear Extinction Memories in Females

Abstract

Els trastorns basats en l’estrès i la por són condicions habituals que afecten a les dones de manera desproporcionada, però s’han descrit pocs mecanismes biològics. Hi ha alteracions en el processament de la por, especialment alteracions en l’extinció de la por (FE), en aquests trastorns. La senyalització defectuosa a través del pèptid activador de l’adenilat ciclasa de la hipòfisi (PACAP) i el seu receptor (PAC1R), s’associa amb el trastorn d’estrès posttraumàtic (TEPT) exclusivament en dones. A més, les hormones sexuals i sexuals poden influir en la FE, però encara es desconeix si aquestes variacions hormonals estan associades amb una vulnerabilitat per al processament del trauma. Els objectius d’aquesta tesi eren, primer, provar si PACAP-PAC1R està implicat en l’FE patològic en dones i dones i, segon, aclarir la influència dels estats hormonals canviants sobre el processament de la memòria de l’estrès i la por. Per abordar-ho, vam realitzar estudis translacionals en dues cohorts de dones traumatitzades i rosegadores femenines exposades a l’estrès d’immobilització (IMO). Es va utilitzar un paradigma de condicionament de la por-FE que quantificava la resposta de sobresalt o congelació potenciada per la por. Amb els nostres resultats, vam confirmar que el sistema PACAP-PAC1R està implicat en FE patològic en dones i rosegadors femenins. A més, vam identificar un circuit que connectava l’amígdala medial (MeA) amb la part dorsomedial de l’hipotàlem ventromedial (VMHdm) que regulava PACAP-PAC1R després de l’IMO i va provocar l’aparició d’alteracions de FE. Pel que fa a les hormones, aquest treball mostra que els estats hormonals canviants tenen contribucions nul·les al processament del trauma, però són capaços de modular els records de FE alterant la funció de l’hipotàlem, l’escorça prefrontal i l’hipocamp. Estudis posteriors poden aprofundir en les conseqüències de la disfunció del circuit MeA al VMHdm i estendre les troballes a altres dominis del comportament, possiblement proporcionant objectius moleculars per a la modulació dels records d’estrès i por a les dones.

Los trastornos basados en el estrés y el miedo son condiciones comunes que afectan a las mujeres de manera desproporcionada, pero se han descrito pocos mecanismos biológicos. Existen alteraciones en el procesamiento del miedo, especialmente deficiencias en la extinción del miedo (FE), en estos trastornos. La señalización defectuosa a través del péptido activador de la adenilato ciclasa hipofisaria (PACAP) y su receptor (PAC1R) se asocia exclusivamente con el trastorno de estrés postraumático (TEPT) en mujeres. Además, el sexo y las hormonas sexuales pueden influir en la FE, pero aún se desconoce si estas variaciones hormonales están asociadas con una vulnerabilidad para el procesamiento del trauma. Los objetivos de esta tesis fueron, en primer lugar, probar si PACAP-PAC1R está implicado en la FE patológica en mujeres y en segundo lugar, aclarar la influencia de los estados hormonales cambiantes sobre el estrés y el procesamiento de la memoria del miedo. Para abordar esto, realizamos estudios traslacionales en dos cohortes de mujeres traumatizadas y roedores expuestos a estrés por inmovilización (IMO). Se utilizó un paradigma FE de condicionamiento del miedo que cuantificó la respuesta de sobresalto o congelación potenciada por el miedo. Con nuestros resultados, confirmamos que el sistema PACAP-PAC1R está implicado en la FE patológica en mujeres y roedores hembra. Además, identificamos un circuito que conecta la amígdala medial (MeA) con la parte dorsomedial del hipotálamo ventromedial (VMHdm) que regula al alza PACAP-PAC1R después de IMO y desencadena la aparición de alteraciones de FE. Con respecto a las hormonas, este trabajo muestra que los estados hormonales cambiantes tienen una contribución nula al procesamiento del trauma, pero son capaces de modular los recuerdos de FE al alterar la función del hipotálamo, la corteza prefrontal y el hipocampo. Otros estudios pueden profundizar en las consecuencias de la disfunción del circuito MeA a VMHdm y extender los hallazgos a otros dominios del comportamiento, posiblemente proporcionando objetivos moleculares para la modulación del estrés y los recuerdos del miedo en las mujeres.

Stress and fear-based disorders are common conditions that affect women disproportionately, but few biological mechanisms have been described. There are fear processing alterations, specially impairments in fear extinction (FE), in these disorders. Faulty signaling through the pituitary adenylate cyclase-activating peptide (PACAP), and its receptor (PAC1R), is associated with posttraumatic stress disorder (PTSD) in women exclusively. Moreover, sex and sex hormones can influence FE, but it is unknown yet whether these hormonal variations are associated with a vulnerability for trauma processing. The aims of this thesis were first, to test whether PACAP-PAC1R is implicated in pathological FE in females and women and second, to clarify the influence of the shifting hormonal states over stress and fear memory processing. To approach this, we performed translational studies in two cohorts of traumatized women and female rodents exposed to immobilization stress (IMO). A fear conditioning-FE paradigm that quantified either fear-potentiated startle or freezing response was used. With our results, we confirmed that the PACAP-PAC1R system is implicated in pathological FE in women and female rodents. Further, we identified a circuit connecting the medial amygdala (MeA) to the ventromedial hypothalamus dorsomedial part (VMHdm) that upregulated PACAP-PAC1R after IMO and triggered the appearance of FE alterations. Regarding hormones, this work shows that shifting hormonal states have null contributions to trauma processing, but they are able to modulate FE memories by altering the function of the hypothalamus, prefrontal cortex, and hippocampus. Further studies may delve deeper into the consequences of the dysfunction of MeA to VMHdm circuit and extend the findings to other behavioral domains, possibly providing molecular targets for the modulation of stress and fear memories in females.