Photocatalytic Strategies for the Functionalization of Pyridines

Abstract

L’objectiu d’aquesta tesi és el desenvolupament de noves estratègies fotocatalítiques per la funcionalització de piridines. Donada la importància d’aquests motius estructurals al sector farmacèutic i altres, el desenvolupament de nous processos catalítics per la funcionalització de piridines que s’expandeixin més enllà de metodologies conegudes són de gran vàlua. En aquest sentit, inicialment vam desenvolupar un sistema fotocatalític commutable, donant accés a cianopiridines benzilades en C2 i C4. Els dos processos fan servir les mateixes condicions de reacció i catalitzadors fotoredox, i difereixen només en la naturalesa del quencher fotoquímic, que ens va permetre seleccionar a voluntat d’entre els processos mecanísticament divergents. Les dues reaccions diferents, una substitució ipso- succeïda via un acoblament radical i una addició del tipus Minisci, van permetre accés selectiu a regioisòmers benzilats en C2 i C4 de piridina, respectivament.

En un segon projecte, vam concebre un procediment fotocatalític nou per a l’al·lilació C-H de piridines. Aquest mètode és capaç de superar diferents limitacions de les metodologies actuals, incloent la necessitat de prefuncionalització dels substrats piridínics. El mètode permet la funcionalització de piridines amb radicals derivats d’enllaços C-H al·lílics. En general, dos substrats experimenten una funcionalització C-H formant un nou enllaç C(sp2)-C(sp3). Un organocatalitzador ditiofosfòric acid va ser crucial per tal de controlar tres funcions catalítiques, actuant seqüencialment com a: i) un àcid de Brönsted, ii) un reductor d’un sol electró, i iii) per abstreure l’àtom d’hidrogen en l’activació dels enllaços C-H al·lílics. Els radicals piridínics i al·lílics resultants s’acoblen amb una alta regioselectivitat.

Ambdues metodologies ofereixen noves estratègies per a la funcionalització de piridines i han sigut aplicades amb èxit per a la diversificació late stage de molècules valuoses, incloent fàrmacs comercials. Aquestes estratègies requereixen condicions operacionals i gràcies a la ràpida i selectiva funcionalització de substrats piridínics tenen potencial per ser adoptats ràpidament pels químics.

El objetivo de esta investigación ha sido desarrollar nuevas estrategias fotocatalíticas de funcionalización de piridinas. Dada la importancia de este grupo estructural en farmacia y otros sectores de la industria química, el desarrollo de nuevos procesos catalíticos de funcionalización de piridinas que puedan expandir el conocimiento actual y superar sus limitaciones es de alto valor. En este sentido, en primer lugar hemos desarrollado un sistema fotocatalítico ajustable que permite preparar cianopiridinas C4 y C2 benciladas. Ambos procesos usan las mismas condiciones de reacción y mismo catalizador fotoredox, y tan solo difieren en la naturaleza del quencher fotoquímico, el cual permite seleccionar el camino de los mecanismos divergentes involucrados. Estos dos mecanismos, una sustitución ipso via acoplamiento radicalario y una adición de tipo Minisci, permiten preparar regioselectivamente piridinas C4 o C2 benciladas, respectivamente.

En el segundo proyecto, hemos ideado un nuevo procedimiento catalítico para la alilación C-H de piridinas. Este método supera limitaciones comunes de metodologías actuales, como la necesidad de una prefuncionalización de la piridina de partida. El método permite dicha funcionalización mediante radicales derivados de enlaces C-H alílicos. Globalmente, dos sustratos funcionalizan sus posiciones C-H para formar un nuevo enlace C(sp2)-C(sp3). Un organocatalizador ácido ditiofosfórico es crucial para dominar tres funciones catalíticas, dado que funciona secuencialmente como: i) ácido de Brønsted, ii) reductor monoelectrónico, y iii) abstractor de hidrógeno para la activación del enlace C-H alílico. Los radicales pirinidil y allil resultante se acoplan con alta regioselectividad.

En conjunto, estas metodologías ofrecen nuevas estrategias para la funcionalización selectiva de piridinas, y han sido aplicadas para la diversificación late-stage de moléculas complejas, incluyendo fármacos comerciales. Estas estrategias requieren condiciones experimentales suaves y simple luz visible, y, debido a su utilidad para la funcionalización rápida y selectiva de grupos piridina valiosos, poseen potencial para ser rápidamente aplicadas por la comunidad química.

The aim of this research was to develop new photocatalytic strategies for the functionalization of pyridines. Given the importance of these structural motifs in pharmaceuticals and other sectors of the chemical industry, developing new catalytic pyridine functionalization processes which expand upon known methodologies and overcome current limitations is of extreme value. Towards this end, we initially developed a switchable photocatalytic system that granted access to C4 and C2 benzylated cyanopyridines. The two processes used the same reaction conditions and photoredox catalysts, and differed only in the nature of the photochemical quencher, which allowed us to select at will between mechanistically divergent processes. The two reaction manifolds, an ipso-substitution path proceeding via radical coupling and a Minisci-type addition, enabled selective access to regioisomeric C4 or C2 benzylated pyridines, respectively.

In a second project, we devised a new photocatalytic procedure for the C-H allylation of pyridines. This method overcame several of the current methodologies’ limitations, including the need for the prefunctionalization of the pyridine substrates. The method allows the functionalization of pyridines with radicals derived from allylic C-H bonds. Overall, two substrates undergo C-H functionalization to form a new C(sp2)-C(sp3) bond. A dithiophosphoric acid organocatalyst was crucial to master three catalytic functions, sequentially acting as: i) a Brønsted acid, ii) a single electron reductant, and iii) a hydrogen atom abstractor for the activation of allylic C-H bonds. The resulting pyridinyl and allylic radicals then couple with high regioselectivity.

Taken together, these methodologies offer new strategies for the selective functionalization of pyridines and have been successfully applied for the late-stage diversification of valuable molecules, including marketed drugs. These strategies require mild operational conditions and simple visible light illumination, and, because of their utility for the rapid and selective functionalization of valuable pyridine scaffolds, they have the potential to be quickly adopted by chemists.