Malaria grave en un hospital rural distrital en Mozambique. De la generación de evidencia a la prevención y tratamiento.

Abstract

[spa] Las tasas de mortalidad y morbilidad asociadas a la infección por P. falciparum siguen siendo, a pesar de la disponibilidad de tratamiento antimaláricos efectivos, excepcionalmente elevadas. De hecho, tras recibir tratamiento con artesunato, entre el 8.5% y el 18% de los pacientes diagnosticados con malaria grave mueren y hasta el 50% de los sobrevivientes de malaria cerebral pueden desarrollar secuelas neurológicas a largo plazo. El informe de la Estrategia Técnica Mundial contra la malaria 2016-2030 propone una reducción de al menos un 90% en su incidencia y en su mortalidad para el año 2030. Sin embargo, sin nuevas intervenciones que aceleren el ritmo de reducción actual no se logrará este objetivo. Así pues, existe una necesidad urgente de desarrollar a corto plazo terapias adyuvantes que sean capaces de mejorar el pronóstico de la enfermedad. Desde los primeros estudios realizados en los años ochenta con corticoesteroides se han buscado diferentes alternativas terapéuticas que van desde el uso de inmunomoduladores (inmunoglobulinas, terapias anti-TNF¿), fármacos anticoagulantes o reductores del hierro; hasta estrategias para reducir los efectos neurológicos en el sistema nervioso central (fenobarbital o manitol), mejorar la anemia asociada o mantener el equilibrio hidroelectrolítico. Por circunstancias particulares de cada caso, hasta la fecha, ninguna de esas intervenciones ha conseguido demostrar un beneficio claro a la hora de reducir la mortalidad y las secuelas asociadas a la malaria grave (como así lo evidnecia el primer artículo de esta tesis). Este cuadro es el resultado de la compleja interacción entre factores socio demográficos, el parásito y el huésped. De esa interrelación emerge la expresión de la infección por P. Falciparum en un espectro clínico que va desde la infección asintomática hasta la muerte. De este modo, para comprender ese fenómeno en su totalidad, se hace primordial la investigación en todos los factores de dicha ecuación. En esa línea de razonamiento, también resulta indispensable ahondar en los efectos terapéuticos de las actuales antimaláricos disponibles. La aprobación de la utilización del artesunato intravenoso como primera línea para el tratamiento de la malaria grave marcó un antes y un después en el manejo de esta enfermedad. Pero, si bien demostró ser más efectivo y más seguro a corto plazo que la quinina, su perfil de seguridad más allá del periodo de hospitalización no quedó definido por completo. Tras el comienzo del uso del artesunato en pacientes no inmunes en países no endémicos, empezaron a reportarse casos de anemia en algunos de dichos pacientes. Con un pico entre las dos y las cuatro semanas tras el tratamiento, esta anemia de características Para ello, se debe, entre otras cosas, ahondar en la comprensión de la fisiopatología de la malaria en todas sus manifestaciones. En los últimos años, se ha ido generando más y más evidencia sobre el rol fundamental de los mediadores inmunológicos y endoteliales en la determinación de la gravedad de un episodio de malaria. Los resultados del estudio de casos y controles de esta tesis pueden ayudar a identificar cuáles de esos biomarcadores desempeñan un papel más crucial, como podría ser el caso de ciertos factores de inflamación (Il-8, Flt-1) y de activación endotelial (angiopoyetina-2). Nuestro estudio demuestra, entre otros hallazgos, que la angiopoyetina-2 está más elevada en aquellos niños que presentan un cuadro de malaria grave en comparación con aquellos con malaria no complicada y, como consecuencia, podría convertirse en una diana tanto diagnóstica como terapéutica para esta enfermedad. La rosiglitazona ha demostrado sus propiedades antiinflamatorias, antioxidantes y neuroprotectoras en modelos experimentales. Y entre otras acciones, es capaz de reducir los niveles circulantes de la angiopoyetina-2. También ha demostrado su seguridad en estudios en pacientes adultos con malaria no complicada. El ensayo clínico de esta tesis añade a este corpus de conocimiento la confirmación de que este fármaco es seguro y tiene una buena tolerancia en pacientes menores de doce años. En concreto, en niños mozambiqueños con malaria no complicada. Esta evidencia es de vital importancia para que se continúe investigando la eficacia de la rosiglitazona en ensayos clínicos con niños con malaria grave. Para que en el futuro esos ensayos lleguen a mejor puerto, se debe hacer frente a las limitaciones a las que se enfrentan en la actualidad. Esas limitaciones pueden mitigarse mediante la estratificación de riesgo de los participantes y la aplicación de criterios de gravedad específicos. Para identificar a esos participantes de alto riesgo, que tendrían más probabilidades de beneficiarse de las terapias complementarias, se podrían utilizar marcadores de activación inmunitaria y endotelial del huésped, tales como la angiopoyetina-2. En el comentario que cierra esta tesis se propone utilizar este marcador para dicho fin y tenerlo en cuento como objetivo primario de análisis, alternativo y sustitutivo de la mortalidad. Además, se recomienda disponer, siempre que sea posible, de los medicamentos que actúan directamente en vías fisiopatológicas y que ya están aprobados por la FDA u otros organismos reguladores para otras indicaciones, y de los que se sabe que son seguros en las poblaciones destinatarias, incluidos los niños.

[eng] Malaria is the most important parasitic disease worldwide and, in 2018 alone, caused around 228 million clinical episodes, between two and four million cases of severe disease and an estimated number of 405,000 deaths. These data show that, despite renewed efforts to eradicate malaria, it remains a major global health problem. Worryingly, the global malaria situation seems to be at crossroads, since data from the past 5 years has evidenced a stagnation of the gains witnessed in the first 15 years of the millennium, and a recent increase in its incidence. Despite undeniable progress in terms of control, recent strategies have clearly been ineffective and about 40% of the world's population still lives exposed to malaria in the 86 countries where it remains endemic. Two thirds of the disease's mortality burden are borne by children under the age of five, an age range where malaria is estimated to be responsible for 5.2% of total global deaths. Over 90% of these malaria-associated child deaths occur in sub-Saharan Africa.

The pathophysiology of severe malaria is complex and seeking to intervene on a single pathophysiological route may not be sufficient to reduce mortality. Searching for multiple routes, using multiple interventions or alternatively, using a single intervention that acts at different pathophysiological levels, may be a more promising alternative in the quest for an effective adjuvant therapy. Given the current scientific evidence, it is essential to deeply explore the role that the different actors play in the clinical translation of the infection, from the parasite to the host and how the result may influence the clinical management of severe cases.

This thesis is based on research conducted at the Barcelona Institute for Global Health (ISGlobal)/Hospital Clínic-Universitat de Barcelona in Spain, at the Centro de Investigação em Saúde de Manhiça (CISM) in Mozambique, and in collaboration with the Sandra-Rotman Centre for Global Health in Toronto, Canada. This thesis is structured in six articles: four published in international peer-reviewed journals, one accepted but not yet published, one additional article currently in preparation for submission. These 6 articles include the following: 1. A review of adjunctive therapies that have been tested for severe malaria, including a discussion of promising preclinical studies as well as candidate therapeutics for future clinical investigation 2. A retrospective analysis of data using the morbidity surveillance system in place at Manhiça district hospital comparing the prevalence and incidence of post-malarial anaemia among Mozambican children with severe malaria treated with either quinine or artesunate. 3. A cross-sectional study investigating the epidemiology of P. falciparum resistance markers in different endemic areas of Asia and Africa including Manhiça, a semi-rural area in southern Mozambique. Resistance-associated mutations being investigated include the genetic markers kelch13, multidrug resistance 1 (Pfmdr1) and plasmepsin 2 (Pfpm2). 4. A case-control study investigating the differential expression of biomarkers in children with severe malaria compared to children with uncomplicated malaria and the association of these biomarkers with specific manifestations of severity. 5. A clinical trial investigating the safety and tolerability of rosiglitazone as an adjuvant treatment to routine antimalarial therapy in children with uncomplicated malaria, compared to the use of placebo. 6. A commentary on the main challenges in conducting clinical trials of adjuvant therapies in severe malaria which includes proposals for solutions to address these difficulties.

Five of the six articles have been led (First author) by the author of this thesis and cover a variety of methodologies, including original research, reviews and comments.