Programas de splicing y desarrollo neuronal: función de la quinasa KIS

Abstract

[spa] El splicing alternativo es un proceso que además de proporcionar diversidad al transcriptoma y proteoma celular, añade una nueva capa de regulación en la expresión de proteínas y en la función que estas desempeñan. Este proceso es un mecanismo clave en diversos estadios del desarrollo del sistema nervioso como son la diferenciación neuronal, el crecimiento axonal o la consolidación de la memoria a largo plazo. Mientras que se tiene un amplio conocimiento de cómo las diferentes proteínas de unión a RNA regulan el splicing alternativo y cómo los cambios de expresión de estas proteínas producen diferentes patrones de transcripción neuronal, se sabe muy poco sobre cómo se regula la actividad de estas proteínas.

En este trabajo mostramos que KIS, una quinasa enriquecida en el cerebro con un dominio compartido por factores que conforman el espliceosoma, juega un papel clave en la regulación de diferentes exones relacionados con desarrollo neuronal. KIS fosforila la proteína reguladora del splicing alternativo PTBP2 y contrarresta su papel en la exclusión de exones. A nivel molecular, la fosforilación de PTBP2 produce su disociación de co-reguladores clave y dificulta su capacidad de unión a RNA. En conjunto, nuestros datos proporcionan nuevos conocimientos sobre el control post-traduccional de los reguladores de splicing y describen la función de KIS en el establecimiento del uso alternativo de exones en neuronas.

[eng] Alternative splicing is a process that not only provides diversity to the cellular transcriptome and proteome but adds a new layer of regulation to protein expression and their functions. This process is a key mechanism in different stages of nervous system development, such as neuronal differentiation, axonal growth, and long-term memory consolidation. It is described how different RNA-binding proteins can regulate alternative splicing and how changes in the expression of these proteins can explain the neuronal transcriptome. However, little is known about its regulation.

In this study we demonstrate that KIS, a kinase enriched in the brain with a domain shared by the spliceosome factors, plays an important role in the regulation of different exons related to neuronal development. KIS phosphorylates the alternative splicing regulatory protein PTBP2 and counteracts its role in exon exclusion. At a molecular level, phosphorylation of PTBP2 leads to its dissociation from key co-regulators and impairs its RNA-binding ability. Taken together, our data provide new insights into the post-translational control of splicing regulators and describe the function of KIS in establishing alternative exon usage in neurons.