Universitat de Lleida
Macià Armengol, Anna
Martí Laborda, Rosa Ma.
2023-09-22
289 p.
Universitat de Lleida. Departament de Medicina Experimental
El melanoma lentiginós acral (MLA) és una variant poc freqüent dins dels melanomes cutanis (MCs), que es diagnostica en zones acrals, concretament a les palmes de les mans, les plantes dels peus i les ungles. S'associa a un mal pronòstic perquè es diagnostica en estats avançats i té una escassa resposta als tractaments actuals. A diferència d'altres MCs, el MLA té un perfil genètic distintiu amb nombroses variacions en el nombre de còpies (CNVs) i un baix nombre de mutacions puntuals. D'altra banda, s'ha comprovat que el microambient tumoral (TME) juga un paper crucial en tumors amb fenotips agressius com el MLA. A la primera part d'aquest treball, s'ha estudiat el perfil genètic del MLA a nivell de CNVs i la seva relació amb el secretoma i el TME en una cohort de pacients i línies cel·lulars. A partir d'això, vam trobar que un alt nombre de CNVs s'associava amb un pitjor pronòstic i major infiltració de macròfags M2 en la cohort, i amb un secretoma més protumoral, proangiogènic i relacionat amb macròfags M2 en línies cel·lulars. A la segona part, vam estudiar diferents marcadors immunohistoquímics en relació amb les característiques dels pacients, trobant una relació entre l'expressió elevada de l'ALDH1 amb un baix nombre de CNVs, l'absència d'amplificació en el gen CDK4 i bon pronòstic. En definitiva, el nostre estudi presenta informació novedosa i de rellevància pronòstica, obrint la porta a tractaments personalitzats centrats en la modulació del TME i a l'ús del secretoma com a eina diagnòstica i de seguiment del curs de la malaltia en pacients amb MLA.
El melanoma lentiginoso acral (MLA) es una variante infrecuente dentro de los melanomas cutáneos (MCs), el cual es diagnosticado en zonas acrales, concretamente en las palmas de las manos, las plantas de los pies y las uñas. Se asocia a mal pronóstico por su diagnóstico en estadios avanzados, y por su escasa respuesta a los tratamientos actuales. A diferencia de otros MCs, el MLA tiene un perfil genético distintivo con numerosas variaciones en el número de copias (CNVs) y un bajo número de mutaciones puntuales. Por otro lado, se ha comprobado que el microambiente tumoral (TME) tienen un papel crucial en tumores con fenotipos agresivos como el MLA. En la primera parte de este trabajo, se ha estudiado el perfil genético del MLA a nivel del CNVs, y su relación con el secretoma y el TME, en una cohorte de pacientes y líneas celulares. A partir de ello hallamos que, un alto número de CNVs se asociaba a un peor pronóstico y mayor infiltración de macrófagos M2 en la cohorte, y a un secretoma más protumoral, proangiogénico y relacionado con macrófagos M2 en líneas celulares. En la segunda parte, estudiamos diferentes marcadores inmunohistoquímicos en relación a las características de los pacientes, hallando una relación entre la expresión elevada de ALDH1 con un bajo número de CNVs, la ausencia de amplificación en el gen CDK4 y buen pronóstico. En definitiva, nuestro estudio presenta información novedosa, y de relevancia pronóstica, abriendo una puerta a tratamientos personalizados enfocados a la modulación del TME, y al uso del secretoma como herramienta diagnóstica y de monitorización del curso de la enfermedad en pacientes con MLA.
Acral lentiginous melanoma (ALM) is a rare variant within cutaneous melanomas (CMs), which is diagnosed in acral areas, specifically on the palms of the hands, soles of the feet, and nails. It is associated with a poor prognosis due to its diagnosis at advanced stages and its limited response to current treatments. Unlike other CMs, ALM has a distinctive genetic profile with numerous copy number variations (CNVs) and a low number of point mutations. On the other hand, the crucial role of the tumor microenvironment (TME) has been demonstrated in aggressive phenotypes like ALM. In the first part of this study, the genetic profile of ALM was studied in terms of CNVs and its relationship with the secretome and TME in a cohort of patients and cell lines. From this, it was found that a high number of CNVs was associated with a worse prognosis and greater infiltration of M2 macrophages in the cohort, as well as a secretome that was more protumoral, proangiogenic, and related to M2 macrophages in cell lines. In the second part, different immunohistochemical markers were studied in relation to patient characteristics, revealing a connection between elevated ALDH1 expression with a low number of CNVs, the absence of CDK4 gene amplification, and a favorable prognosis. In conclusion, our study provides novel and prognostically relevant information, opening the door to personalized treatments focused on modulating the TME and using the secretome as a diagnostic and monitoring tool for the course of the disease in ALM patients.
Melanoma Lentiginós Acral; Microambient Tumoral; Secretoma; Melanoma Lentiginoso Acral; Microambiente tumoral; Secretoma; Acral Lentiginous Melanoma; Tumor Microenvironment; Secretome
616.5 - Skin. Common integument. Clinical dermatology. Cutaneous complaints
Dermatologia
ADVERTIMENT. Tots els drets reservats. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.
