Synthesis of cyclopropenium cations by carbyne transfer catalysis and applications in novel cyclopropene syntheses

Abstract

L'objectiu principal d'aquesta Tesi ha estat el descobriment i el desenvolupament de noves reaccions químiques que impliquen la transferència catalítica de carbins a alquins, i les aplicacions d'aquestes noves reaccions a la síntesi de molècules complexes. La clau d'aquesta tesi ha estat l'ús de la plataforma de transferència de carbí desenvolupada recentment al grup de Marcos G. Suero, que permet la generació catalítica d'intermedis Rh-carbynoids mitjançant l'activació selectiva de fonts de carbí, és a dir, nous reactius I(III) decorats amb un fragment diazoic. Primer, vam descobrir que els Rh-carbynoids reaccionen amb una àmplia gamma d'alquins fàcilment disponibles per generar cations cyclopropenil (CPC), aïllables com a sòlids estables per filtració, i hem reportat la primera síntesi catalítica d'una nova classe de CPC, substituïda amb un grup èster. A continuació, hem demostrat la utilitat sintètica d'aquests nous reactius utilitzant-los en una síntesi altament regioselectiva de ciclopropens en condicions de reacció simples. És important destacar que l'ús de CPC com a sintó evita alguns inconvenients dels mètodes preexistents i dona accés a una gran diversitat de ciclopropens no reportats anteriorment. Després d'això, vam utilitzar CPC com a building blocks de tres carbonis en una late-stage ciclopropenilació d'enllaç aril C-H sense precedents. El procés és una transformació de tipus Friedel-Crafts i mostra altes quimio, site i regioselectivitats en anells (hetero)aromàtics simples i en entorns densament funcionalitzats, com ara molècules de fàrmacs i productes naturals. Finalment, vam utilitzar els nostres productes ciclopropenilats com a bastida molecular per accedir a arquitectures riques en carbonis sp3 sense precedents aprofitant la naturalesa versàtil de l'anell de ciclopropè i les múltiples possibilitats de derivatització que ofereix. En general, l'ús de CPC com sintons per a la síntesi de ciclopropens altament versàtils sorgeix com una valuosa addició a la caixa d'eines sintètiques dels químics orgànics i medicinals. Preveiem que aquesta nova classe de CPC trobarà més aplicacions en síntesi orgànica i química mèdica.

El principal objetivo de esta Tesis fue el descubrimiento y desarrollo de nuevas reacciones químicas que impliquen transferencia catalítica de carbinos a alquinos, y aplicaciones de estas nuevas reacciones en síntesis de moléculas complejas. La clave de esta tesis fue el uso de la plataforma de transferencia de carbinos desarrollada recientemente en el grupo de Marcos G. Suero, la cual permite la generación catalítica de intermedios de carbinoides de rodio mediante la activación selectiva de fuentes de carbino, concretamente nuevos reactivos de I(III) decorados con un grupo funcional diazo. En primer lugar, descubrimos que los carbinoides de rodio reaccionan con una amplia gama de alquinos fácilmente disponibles para generar cationes de ciclopropenio (CPC), aislables como sólidos estables mediante filtración y reportamos la primera síntesis catalítica de una nueva clase de CPC, sustituidos con un grupo éster. A continuación, demostramos la utilidad sintética de estos nuevos reactivos usándolos en una síntesis altamente regioselectiva de ciclopropenos en condiciones de reacción simples. Es importante destacar que el uso de los CPC como sintones evita algunos inconvenientes de los métodos preexistentes y brinda acceso a ciclopropenos presustituidos no reportados anteriormente. Después, utilizamos los CPC como bloques de construcción de tres carbonos en una late-stage ciclopropenilación de enlaces arilo C-H sin precedentes. El proceso es una transformación de tipo Friedel-Crafts el cual muestra altas regio, site y quimioselectividades en anillos (hetero) aromáticos simples y en entornos densamente funcionalizados, como fármacos y productos naturales. En última instancia, utilizamos nuestros productos ciclopropenilados como andamio molecular para acceder a estructuras ricas en motivos sp3 sin precedentes aprovechando la naturaleza versátil del anillo de ciclopropeno y las múltiples posibilidades de derivatización que ofrece. En general, el uso de CPC con sintetizadores para la síntesis de ciclopropensos altamente versátiles sorprende con una valiosa adición a la caja de unas síntesis de productos químicos orgánicos y medicinales. Preveiem que esta nueva clase de CPC trobarà más aplicaciones en síntesis orgánica y química médica.

The main objective of this Thesis was the discovery and the development of new chemical reactions involving catalytic carbyne transfer with alkynes, and applications of these new reactions to the synthesis of complex molecules. Key on this endeavor was the use of the carbyne transfer platform recently developed in the Suero group, allowing for the catalytic generation of Rh-carbynoids intermediates by the selective activation of carbyne sources, namely new I(III) reagents decorated with a diazo moiety. First, we discovered that Rh-carbynoids react with a broad range of readily available alkynes to generate cyclopropenium cations (CPCs), isolable as stable solids by filtration, and reported the first catalytic synthesis of a novel class of ester-substituted CPCs. We then demonstrated the synthetic utility of these new reagents by using them in a highly regioselective synthesis of cyclopropenes in simple reaction conditions. Importantly, the use of CPCs as synthons circumvents some of the drawbacks of preexisiting methods and gives access to previously unreported diverse cyclopropenes. After this, we used CPCs as three-carbon building blocks in an unprecendented late-stage aryl C-H bond cyclopropenylation. The process is a Friedel-Crafts-type transformation, and shows high site-, chemo-, and regioselectivities in simple (hetero)aromatic rings and in densely-functionalized environments such as drug molecules and natural products. The installed cyclopropene scaffold served, in addition, as stepping stone to access unprecedented sp3-rich architectures by taking advantage of the versatile nature the cyclopropene ring and the multiple derivatizations possibilities it offers. Overall, the use of CPCs as synthons for the synthesis of highly versatile cyclopropenes arises as a valuable addition to the synthetic toolbox of organic and medicinal chemists. We envisage that this novel class of CPCs will find further applications in organic synthesis and medicinal chemistry.