Mechano-biochemical systems modelling for patient stratification in osteoarthritis

Abstract

This doctoral thesis presents two different computational approaches to explore mechanistically chondrocyte dysregulation and identify biomarkers, to better understand patient stratification systems in primary knee osteoarthritis (OA). Firstly, two regulatory networkbased models (RNM) are developed, representing chondrocyte regulation by soluble factors and by mechanical cues. Models accurately predict outcomes of OA treatments with anti-inflammatory autologous serums and reveal altered chondrocyte profiles under inflammation or mechanical loads. While inflammation would lead the way in terms of articular cartilage destruction, the effect of anti-inflammatory strategies would be mostly limited to nociceptive pain. Non-physiological mechanical loads might reinforce the negative effects of inflammation and would strongly promote chondrocyte hypertrophy. Physiological mechanical loads don’t seem instrumental, to support regenerative strategies. Three different sources of data are further explored to better understand and interpret current diagnostics, through the mining of real-world patient data and virtual RNM simulation data with support vector machine classifiers. Results analyses suggest that questionnaire-based assessments are highly influenced by subjective pain domains and point out innate immunity and chondrogenic factors as possible objective biomarkers for joint pain and disability assessment. Virtual enrichment of the molecular data with the RNM simulations suggests that the restoration of chondrocyte anabolism shall be prioritized over anti-catabolism strategies. These computational models improved the understanding of chondrocyte dysregulation, the impact of mechanical loads, and the influence of inflammation. They have the potential to guide further studies and aid in the development of new therapeutic approaches for OA.

Aquesta tesi doctoral presenta dos enfocaments computacionals per entendre millor la desregulació dels condròcits i identificar possibles biomarcadors per la classificació de pacients en el context de l’artrosi primària del genoll. Per una banda vam desenvolupar dos models basats en xarxes. Primerament, vam representar la regulació dels condròcits per factors solubles. En un segon model vam integrar la regulació per càrregues mecàniques. Tots prediuen perfils d’activació proteòmics realistes sota la influència d’estímuls inflamatoris al primer cas, i mecànics al segon. Aquests models tenen la capacitat de predir nous comportaments no explorats amb anterioritat mecanísticament. Els models anteriors també permeten predir resultats específics per cada pacient. Tant és així que, a partir de perfils proteòmics del fluid sinovial, es va extreure informació virtual per cada pacient. El seu potencial com a possibles substituts dels sistemes actuals de diagnosi dels símptomes basats en qüestionaris es va explorar. Aquesta feina s’ha fet mitjançant classificadors de vectors de suport. Els resultats suggereixen que els qüestionaris estan esbiaixats degut a la vessant subjectiva del dolor. Alternativament, proposem la immunitat innata i els factors condrogènics com biomarcadors més objectius per avaluar el dolor articular i la funcionalitat del genoll, respectivament. Finalment, ambdues aproximacions tenen el potencial d’orientar futurs estudis i ajudar al desenvolupament de noves teràpies.