Predicció i avaluació de propietats ADME de pirido[2,3-d]pirimidines com a inhibidors de tirosina cinasa pel tractament del càncer de pàncrees

Abstract

Sota el nom del càncer silenciós, el càncer de pàncrees és un dels més agressius que es coneixen, tot i presentar una incidència molt baixa en el global de casos diagnosticats (3%). La naturalesa asimptomàtica en les etapes inicials de la malaltia, el microentorn ric en col·lagen i l’elevada capacitat metastàtica fan d’aquest tipus de càncer una malaltia de difícil tractament. Actualment, la gemcitabina és el medicament de referència contra el càncer de pàncrees, especialment per aquells casos que presenten metàstasi, que actua inhibint el cicle cel·lular de les cadenes d’ADN. Una alternativa a aquest mecanisme és la inhibició dels receptors de membrana tirosina cinasa, encarregats de regular funcions cel·lulars com la proliferació, l’homeòstasi, l’angiogènesi, la quimiotaxi, la diferenciació o la mort cel·lular. Un exemple d’aquest tipus de tractament és l’erlotinib, un inhibidor de tirosina cinasa del receptor EGFR i que va ser aprovat pel tractament del càncer de pàncreas metastàtic per la FDA l’any 2005 i per la EMA l’any 2007. Seguint el fil d’aquesta idea, el projecte PANCTKI té com a objectiu el disseny, la síntesi i l’avaluació biològica de nous compostos multidiana en la teràpia contra el càncer de pàncrees.

Per tal d’arribar a comercialitzar un compost, a més d’una bona activitat farmacològica, aquest ha de ser eficaç, segur pels pacients i amb un perfil farmacocinètic favorable segons les característiques i propietats desitjades. El 50% dels fracassos terapèutics es deuen a motius aliens a l’activitat farmacològica. En aquest treball se centre en l’estudi i aplicació de les propietats fisicoquímiques i farmacocinètiques com a eina de cribratge i punt de partida per a l’optimització d’estructures químiques de compostos multidiana en la teràpia contra el càncer de pàncrees.

En primer lloc, s’estudien i avaluen les propietats fisicoquímiques i farmacocinètiques des d’un punt de vista predictiu i experimental. A nivell predictiu, es caracteritzen un conjunt de compostos mitjançant l’ús de plataformes de predicció online, disponibles per entorns acadèmics i de recerca. Experimentalment, es determinen propietats fisicoquímiques com la solubilitat, el log P, el pKa, la permeabilitat i també el metabolisme. Aquest últim ha resultat ser un factor crític per IQS016 i s’estudia més detalladament seguint una estratègia química, per oxidació biomimètica, i biològica, a través de la incubació amb microsomes. L’estabilitat metabòlica, els punts de metabolisme i la identitat dels metabòlits d’IQS016 és la informació que es recopila d’aquesta avaluació. En la segona part del treball, es proposen i sintetitzen estructures anàlogues a IQS016 que milloren aquesta estabilitat metabòlica i, per tant, els fan millors candidats a convertir-se en fàrmac com a compost multidiana en la teràpia contra el càncer de pàncrees.

Bajo el apodo de cáncer silencioso, el cáncer de páncreas es uno de los más agresivos que se conocen, aún y la baja incidencia que presenta en el global de los casos diagnosticados (3%). La naturaleza asintomática en las etapas iniciales de la enfermedad, el microentorno rico en colágeno y la elevada capacidad metastática hacen de este tipo de cáncer una enfermedad de difícil tratamiento. Actualmente, la gemcitabina es el medicamento de referencia contra el cáncer de páncreas, especialmente en aquellos casos que presentan metástasis, y actúa inhibiendo el ciclo celular de las cadenas de ADN. Una alternativa a este mecanismo es la inhibición de los receptores de membrana tirosina quinasa, encargados de regular funciones celulares como la proliferación, la homeostasis, la angiogénesis, la quimiotaxis, la diferenciación o la muerte celular. Un ejemplo de este tipo de tratamiento es el erlotinib, un inhibidor de tirosina quinasa del receptor EGFR y que fue aprobado para el tratamiento del cáncer de páncreas metastásico por la FDA en el año 2005 y por la EMA en el año 2007. Siguiendo con esta idea, el proyecto PANCTKI tiene como objetivo el diseño, la síntesis y la evaluación biológica de nuevos compuestos multidiana en la terapia contra el cáncer de páncreas.

Para llegar a comercializar un compuesto, además de una buena actividad farmacológica, este debe ser eficaz, seguro para los pacientes y mostrar un perfil farmacocinético favorable según las características y propiedades deseadas. El 50% de los fracasos terapéuticos se deben a motivos ajenos a la actividad farmacológica. Este trabajo se centra en el estudio y aplicación de las propiedades fisicoquímicas y farmacocinéticas como herramienta de cribado y punto de partida para la optimización de estructuras químicas de compuestos multidiana en la terapia contra el cáncer de páncreas.

En primer lugar, se estudian y evalúan las propiedades fisicoquímicas y farmacocinéticas desde un punto de vista predictivo y experimental. A nivel predictivo, se caracterizan un conjunto de compuestos mediante plataformas de predicción online, disponibles para entornos académicos y de investigación. Experimentalmente, se determinan propiedades fisicoquímicas como la solubilidad, el log P, el pKa, la permeabilidad y también el metabolismo. Este último ha resultado ser un factor crítico para IQS016 y se estudia más detalladamente siguiendo una estrategia química, por oxidación biomimética, y biológica, a través de la incubación en microsomas. La estabilidad metabólica, los puntos de inicio del metabolismo y la identidad de los principales metabolitos de IQS016 es la información que se recopila de dicha evaluación. En la segunda parte del trabajo, se proponen y se sintetizan estructuras análogas a IQS016 que mejoran esta estabilidad y, por tanto, los hacen mejores candidatos a convertirse en fármaco como compuesto multidiana en la terapia contra el cáncer de páncreas.

Nicknamed “silent cancer”, pancreatic cancer is one of the most aggressive cancers, despite its low incidence in the overall number of diagnosed cases (3%). The asymptomatic nature in the early stages of the disease, the collagen-rich microenvironment and the high metastatic capacity make this type of cancer a very difficult disease to treat. Gemcitabine is currently the reference drug against pancreatic cancer, especially in metastatic cases, which acts by inhibiting the cell cycle of the DNA chains. An alternative mechanism is the inhibition of membrane tyrosine kinase receptors which regulate cellular functions such as proliferation, homeostasis, angiogenesis, chemotaxis, differentiation or cell death. Erlotinib is an example of this type of treatment, an EGFR tyrosine kinase inhibitor which was approved for the treatment of metastatic pancreatic cancer by the FDA in 2005 and by the EMA in 2007. Pursuing this idea, the aim of the PANCTKI project is to design, synthetize and biologically evaluate new multi-targeted drugs in pancreatic cancer therapy.

To market a compound, besides a good pharmacological activity, it must be effective, safe for patients and pharmacokinetically favourable according to the desired properties and characteristics. Fifty percent of therapeutic failures are due to reasons other than pharmacological activity. This work focuses on the study and application of physicochemical and pharmacokinetic properties as a screening tool and starting point for the optimization of chemical structure of multi-targeted drugs in pancreatic cancer therapy.

Firstly, physicochemical and pharmacokinetic properties are studied and evaluated from a prediction and experimental point of view. At the predicted level, a set of compounds is characterized using online prediction platforms, available for academic and research environments. Then, physicochemical properties such as solubility, log P, pKa, permeability and also metabolism are experimentally determined. Metabolism has been demonstrated to be a critical factor for IQS016 and is therefore studied in more detail following a chemical strategy, by biomimetic oxidation, and a biological strategy, by incubation in microsomes. Metabolic stability, sites of metabolism and the identity of major metabolites are the information gathered from this evaluation. In the second part of the work, analogous structures to IQS016 are proposed and synthesized to improve metabolic stability and thus make them better candidates to become a multi-target drug in pancreatic cancer therapy.