Perfiles genéticos de respuesta en el glaucoma primario de ángulo abierto e hipertensos oculares, en relación a los principales fármacos utilizados en el tratamiento medico del glaucoma

Abstract

[spa] OBJETIVOS: El objetivo principal es el de definir perfiles de respuesta terapéutica para los fármacos más frecuentemente utilizados en el tratamiento médico del glaucoma primario de ángulo abierto (GPAA) e hipertensión ocular (HTO) como son los betabloqueantes y los análogos de las prostaglandinas tópicas, utilizando aproximaciones de farmacogenética. Como objetivos secundarios es el de analizar el porcentaje de reducción de la presión intraocular (PIO) diurna, en términos de eficacia definida, en los grupos de respondedores (R) y no respondedores (NR) para cada uno de los fármacos estudiados en los pacientes que requirieron tratamiento médico para GPAA y/o HTO, y así, poder identificar variantes de número de copias (CNV, Copy Number Variants) asociadas a las diferencias de respuesta farmacológica. MATERIAL Y MÉTODOS: Se diseñó un estudio prospectivo observacional, aleatorizado con intervención en el que se incluyeron pacientes diagnosticados de GPAA o HTO, que requirieron tratamiento hipotensor, definiéndose dos grupos: grupo BL (tratados con betabloqueantes tópicos - maleato de timolol) y grupo PG (tratados con análogos de las prostaglandinas tópicas - latanoprost) para el control de la PIO. Se realizó una aproximación para la identificación de CNV, basada en microarrays de alta resolución y metodologías de alto rendimiento, en grupos de pacientes respondedores (R) y no respondedores (NR). En la fase de validación de los hallazgos, se utilizó la técnica del MLPA (Multiplex Ligation Probe Amplification), con la que se analizaron una cohorte extendida de pacientes R y NR para cada uno de los tratamientos estudiados. RESULTADOS: Se realizó una preselección de 353 individuos, se aleatorizó una cohorte de 165 pacientes, de los que 14 tuvieron que ser excluidos por diferentes motivos. De los 151 individuos restantes, se asignó 70 en el grupo BL, y 81 en el grupo PG. En el grupo BL, 44 (62,8 %) respondieron y 26 (37,2 %) no respondieron, mientras que en el grupo PG, 46 (56,7 %) respondieron y 35 (43,3 %) no respondieron. En el grupo BL, el promedio de la PIO basal fue de 24,3 ± 2,9 mmHg que disminuyó a 19,0 ± 3,1 mmHg tras el tratamiento. En el grupo PG, el promedio de la PIO basal fue de 24,4 ± 2,2 mmHg, y disminuyó a 18,9 ± 3,3 mmHg después de recibir tratamiento. El análisis farmacogenético, nos permitió identificar 7 regiones genómicas candidatas - 13q21, GSTT1, LCE1D, PHACTR1, MLIP, 1p31 y 2q22 - que mostraron diferencias en el CNV al compararse los grupos de R y NR.En relación al grupo BL se constató que cuanto mayor sea el número de copias de la variante MLIP, menor es la capacidad para disminuir la PIO (OR = 0.40, p = 0.0057). Y, en relación al grupo PG, la distribución de alelos de MLIP también fue significativamente diferente entre los R y los NR para la respuesta al tratamiento con latanoprost (prueba exacta de Fisher, p = 0.03814) de forma que la presencia de copias de MLIP confiere una disminución significativamente mayor de la PIO (OR = 2.34, p = 0.01057). DISCUSIÓN: Los pacientes con un mayor número de copias de MLIP exhibieron una mayor respuesta hipotensora al latanoprost, al mismo tiempo que presentaron una menor respuesta al maleato de timolol. Los pacientes con menor número de copias de MLIP exhibieron una mayor respuesta hipotensora al maleato de timolol. El estudio de la probabilidad de respuesta relacionada al CNV de MLIP, nos ha permitido establecer una estimación de eficacia de respuesta de hasta un 90 % en el grupo de los análogos de las prostaglandinas tópicas cuando se dispone de 2 copias de alelo (genotipo AA) y de aproximadamente un 70 % para la respuesta a los betabloqueantes tópicos, en ausencia o en presencia de una sola copia (genotipo B). CONCLUSIONES: El CNV de MLIP está relacionado con la respuesta terapéutica farmacológica para los análogos de las prostaglandinas (latanoprost) y los betabloqueantes (maleato de timolol) de uso tópico, en la terapia médica del GPAA y/o HTO, y contribuye para predecir su eficacia. Este hecho, representa por un lado optimizar la respuesta terapéutica con relación al tiempo de respuesta, y por otro, mitigar los posibles efectos adversos consecuentes de su administración. El gen MLIP se perfila como un biomarcador farmacogenético para una aproximación de medicina personalizada .