Towards The Direct Synthesis Of Chiral Amines Via Asymmetric Rhodium Catalyzed Hydroaminomethylation Reactions

Abstract

Amines quirals, fonamentals en substàncies naturals, productes farmacèutics i compostos industrials, constitueixen el 40-45% dels medicaments de petita molècula. Actuen com a eines versàtils en síntesi química. Aquesta tesi explora l'hidroaminometilació homogènia asimètrica d'alquens (1,1-diarietilens, ciclopropilmetacrilamides) i hidroaminometilació intramolecular de derivats d'estirè que contenen amines. Es discuteixen troballes preliminars sobre catalitzadors químics heterogenitzats per a l'hidroaminometilació. En l'hidroformilació asimètrica i hidroaminometilació de 1,1-diarietilens, els ligands basats en sucre L14 i L15 destaquen, aconseguint bones conversions, moderada quimioselectivitat i fins a un excés enantiomèric (ee) del 41%. Les amines quirals s'obtenen amb un rendiment del 30-47% i valors de ee entre 23 i 36%. El fenol protegit 3.20 millora la quimioselectivitat i enantioselectivitat, assolint fins a un 46% de ee. Els cromanols quàlics 3.8a-g se sintetitzen amb rendiments del 45-90% via hidroformilació asimètrica, marcatge un hito en la síntesi directa de Tolterodina i derivats. El Capítol IV es centra en la reactivitat de 2-ciclopropilmetacrilamides en hidroformilació i hidroaminometilació catalitzades per ròdium.

Aminas quirales, fundamentales en sustancias naturales, fármacos y compuestos industriales, constituyen el 40-45% de los medicamentos de pequeñas moléculas. Actúan como herramientas versátiles en síntesis química. Esta tesis explora la hidroaminometilación homogénea asimétrica de alquenos (1,1-diarietilenos, ciclopropilmetacrilamidas) e hidroaminometilación intramolecular de derivados de estireno que contienen aminas. Se discuten hallazgos preliminares sobre catalizadores quirales heterogeneizados para la hidroaminometilación. En la hidroformilación asimétrica e hidroaminometilación de 1,1-diarietilenos, los ligandos basados en azúcar L14 y L15 destacan, logrando buenas conversiones, moderada quimioselectividad y hasta un exceso enantiomérico (ee) del 41%. Las aminas quirales se obtienen con un rendimiento del 30-47% y valores de ee entre 23 y 36%. El fenol protegido 3.20 mejora la quimioselectividad y enantioselectividad, alcanzando hasta un 46% de ee. Los cromanoles quirales 3.8a-g se sintetizan con rendimientos del 45-90% vía hidroformilación asimétrica, marcando un hito en la síntesis directa de Tolterodina y derivados. El Capítulo IV se centra en la reactividad de 2-ciclopropilmetacrilamidas en hidroformilación y hidroaminometilación catalizadas por rodio.

Chiral amines, pivotal in natural substances, pharmaceuticals, and industrial compounds, constitute 40–45% of small-molecule drugs. They serve as versatile tools in chemical synthesis. This thesis delves into homogeneous asymmetric hydroaminomethylation of alkenes (1,1-diarylethenes, cyclopropylmethacrylamides) and intramolecular hydroaminomethylation of amine-containing styrene derivatives. Preliminary findings on heterogenized chiral catalysts for hydroaminomethylation are discussed. In asymmetric hydroformylation and hydroaminomethylation of 1,1-diarylethenes, sugar-based ligands L14 and L15 excel, achieving good conversions, moderate chemoselectivity, and up to 41% enantiomeric excess (ee). Chiral amines are obtained with 30-47% yield and ee values between 23 and 36%. Protected phenol 3.20 enhances chemoselectivity and enantioselectivity, reaching up to 46% ee. Chiral chromanols 3.8a-g are synthesized in yields of 45-90% via asymmetric hydroformylation, marking a milestone in the direct synthesis of Tolterodine and derivatives. Chapter IV focuses on the reactivity of 2-cyclopropylmethacrylamides in Rh-catalyzed hydroformylation and hydroaminomethylation.