Asociación de factores genéticos y epigenéticos con fenotipos intermedios transdiagnósticos en trastornos mentales

Abstract

[spa] INTRODUCCIÓN: Los trastornos mentales son enfermedades en cuya etiopatogenia se han involucrado factores genéticos y epigenéticos. Hasta la fecha, los estudios de asociación genética no han logrado identificar marcadores genéticos consistentemente asociados a dichas enfermedades debido en parte a la heterogeneidad clínica de las muestras y a la validez biológica de los diagnósticos categoriales usados en psiquiatría. HIPÓTESIS: Las variantes en genes relacionados con el funcionamiento del eje hipotálamo-pituitario-adrenal, factores neurotróficos y factores reguladores de los ritmos circadianos influyen sobre fenotipos clínicos y endocrinológicos de manera transdiagnóstica. OBJETIVO: El objetivo de esta tesis doctoral es analizar la relación entre variantes genéticas y epigenéticas en genes previamente asociados con diferentes patologías mentales con diferentes fenotipos intermedios endocrinológicos, cognitivos y del sistema circadiano. MÉTODOS: Se han realizado estudios de asociación con un diseño observacional analizando la asociación entre variantes genéticas y epigenéticas con los diferentes endofenotipos a estudio, incluyendo el análisis de interacciones con factores ambientales. RESULTADOS: Los dos primeros estudios de la tesis se centran en el efecto de variantes en el gen FKBP5 sobre el funcionamiento del eje hipotálamo-pituitario-adrenal, así como sobre variables cognitivas. Los resultados obtenidos reflejan que polimorfismos en este gen influyen en el funcionamiento del feedback negativo del eje hipotálamo-pituitario- 35

adrenal de forma independiente de la presencia de un diagnóstico psiquiátrico. También se han detectado interacciones significativas entre FKBP5 y el feedback negativo del eje hipotálamo-pituitario-adrenal con diferentes subtipos de maltrato en la infancia sobre el rendimiento cognitivo y la cognición social. El trabajo centrado en el papel de variaciones genéticas y epigenéticas del gen BDNF sobre el rendimiento cognitivo en pacientes con trastorno depresivo mayor y controles muestra una influencia de estas variantes, la cual es diferente en función de la región estudiada del gen y con una influencia específica sobre diferentes dominios cognitivos. Además, se ha descrito una relación compleja entre las variantes genéticas y epigenéticas, detectándose una mediación de los efectos de los polimorfismos sobre la cognición mediante mecanismos epigenéticos. Finalmente, en el estudio centrado en los genes “clock”, los resultados muestran que el riesgo poligénico de trastorno depresivo mayor en estos genes está relacionado a la presencia de estacionalidad en los pacientes con trastornos afectivos, sugiriendo un efecto transversal de las variaciones genéticas en estas regiones sobre la expresión clínica de dichos trastornos. CONCLUSIONES: Los resultados presentados suponen una nueva contribución al conocimiento de la relación entre factores genéticos y endofenotipos biológicos en diferentes trastornos mentales, así como sus interacciones con diferentes factores ambientales.