Adhesion molecules and effector T cells subsets associated with female genital tract infection

Abstract

[eng] Common sexually transmitted infections like gonorrhea, Chlamydia, syphilis, and trichomoniasis are the leading cause of morbidity in developing countries. Adolescents and young women have the highest rates of STIs in developing countries. Pre-existing female genital tract infections affect the development and pathogenesis of other sexually transmitted infections, leading to long-term consequences such as pelvic inflammatory disease, cancer, and infertility. Efforts to develop vaccines against sexually transmitted infections have been hindered by the inability to measure immune responses in the genital tract. Effective vaccines should generate localized immune responses at potential exposure sites to provide faster and more robust infection control. Assays rely on blood samples to provide a complete picture of cellular traffic between lymph nodes and the mucosa, especially soon after infection. Studying and characterizing the homing profile of T cells becomes crucial to understanding mucosal immune responses against infections, and new methods to measure and manipulate immune responses are needed to develop effective STI vaccines. In this study, we examined how adhesion molecules are expressed by circulating effector T cells following mucosal infection of the female genital tract in mice and during symptomatic episodes of vaginosis in women. In a mouse model of Chlamydia infection, we observed preferential expression of CCR2, CCR5, CXCR6, and CD11c. However, during bacterial vaginosis in women, only CCR5 and CD11c were prominently expressed by effector T cells. We also investigated other homing molecules, like α4β1 and α4β7, previously suggested as essential for homing to the genital mucosa. Interestingly, these molecules showed differential expression in the patients. Surprisingly, CD11c, an integrin chain not commonly analyzed in the context of T cell immunity, was consistently elevated in all activated effector CD8+ T cell subsets studied. Additionally, CD11c expression was induced after systemic infection in mice, indicating that it is not exclusive to genital tract infection. Microarray analyses of activated effector T cells expressing CD11c from naïve mice revealed enrichment for genes associated with natural killer cells. Notably, flow cytometry analysis of murine CD11c+ T cells showed markers typically linked with non-conventional T cell subsets, such as γδ T cells and invariant natural killer T cells. However, in women, the CD11c fraction of blood and cervical tissue mainly consisted of γδ T cells and CD8+ T cells. These CD11c+ cells exhibited high activation levels and greater interferon (IFN)-γ secretion compared to CD11c- T cells. Moreover, circulating CD11c+ T cells in women correlated with the expression of multiple adhesion molecules, indicating a high potential for tissue homing. Our findings suggest that CD11c expression distinguishes a specific population of circulating T cells during bacterial infection, displaying innate capacity and mucosal homing potential. Furthermore, its increase in response to genital tract disorders may serve as a novel surrogate marker of mucosal immunity in women, offering potential applications in diagnostics and therapeutics. Further investigation is warranted to explore this potential thoroughly.

[cat] Les infeccions de transmissió sexual habituals com la gonorrea, la clamídia, la sífilis i la tricomoniasi són la principal causa de morbiditat als països en desenvolupament. Els adolescents i les dones joves tenen les taxes més altes d’aquestes infeccions. Les infeccions preexistents del tracte genital femení afecten el desenvolupament i la patogènesi d'altres infeccions de transmissió sexual, donant lloc a conseqüències a llarg termini com ara la malaltia inflamatòria pèlvica, el càncer i la infertilitat. Els esforços per desenvolupar vacunes contra les infeccions de transmissió sexual s'han vist obstaculitzats per la incapacitat de mesurar les respostes immunitàries al tracte genital. Les vacunes efectives haurien de generar respostes immunitàries localitzades als llocs d'exposició potencials per proporcionar un control de la infecció més ràpid i robust. Els assajos que es basen en mostres de sang proporcionen una imatge completa del trànsit cel·lular entre els ganglis limfàtics i la mucosa, especialment poc després de la infecció. Estudiar i caracteritzar el perfil de “homing” de les cèl·lules T esdevé crucial per entendre les respostes immunitàries de la mucosa contra les infeccions, a més a més, es necessiten nous mètodes per mesurar i manipular les respostes immunes per desenvolupar vacunes eficaces contra les ITS. En aquest estudi, es va examinar com s'expressen les molècules d'adhesió en les cèl·lules T efectores circulants després de la infecció de la mucosa del tracte genital femení en ratolins i durant episodis simptomàtics de vaginosi en dones. En un model de ratolí d'infecció per Chlamydia, vam observar l'expressió preferent de CCR2, CCR5, CXCR6 i CD11c. Tanmateix, durant la vaginosi bacteriana en les dones, només CCR5 i CD11c es van expressar de manera destacada per les cèl·lules T efectores. També vam investigar altres molècules d'homing, com α4β1 i α4β7, suggerides anteriorment com a essencials per a l'homing a la mucosa genital. Curiosament, aquestes molècules van mostrar una expressió diferencial en els pacients. Sorprenentment, CD11c, una cadena d'integrines que no s'analitza habitualment en el context de la immunitat de les cèl·lules T, es va elevar constantment en tots els subconjunts de cèl·lules T CD8+ efectores i activades. A més, es va induir l'expressió CD11c després d'una infecció sistèmica en ratolins, cosa que indica que no és exclusiva de la infecció del tracte genital. Les anàlisis de microarrays de cèl·lules T efectores activades que expressen CD11c de ratolins naïfs van revelar un enriquiment per a gens associats a cèl·lules assassines naturals (NK). En particular, el anàlisi de citometria de flux de cèl·lules T CD11c+ murines va mostrar marcadors típicament vinculats amb subconjunts de cèl·lules T no convencionals, com ara cèl·lules T γδ i cèl·lules T assassines naturals invariants (iNKT). Tanmateix, a les dones, la fracció CD11c de la sang i el teixit cervical consistia principalment en cèl·lules T γδ i cèl·lules T CD8+. Aquestes cèl·lules CD11c+ presentaven alts nivells d'activació i una secreció més gran d'interferó (IFN)-γ en comparació amb les cèl·lules CD11c-T. A més, les cèl·lules T CD11c+ circulants a les dones es van correlacionar amb l'expressió de múltiples molècules d'adhesió, cosa que indica un alt potencial per el “homing” cap a teixit. Els nostres resultats suggereixen que l'expressió CD11c distingeix una població específica de cèl·lules T circulants durant la infecció bacteriana, mostrant una capacitat innata i un potencial de “homing” cap a la mucosa.