Caracterització multiescala de dades fisiològiques en la cardiologia translacional

Abstract

(English) This thesis aims to explore cardiac cell physiology across various scales, also known as translational cardiology. The research employs novel computational techniques from Biomedical engineering and utilizes medical signal and image databases to investigate the root causes of cardiac contractile system dysfunctions. The study proposes new biomarkers and measures that could aid in diagnosing, prognosticating, and treating cardiac diseases.

Besides chapter 1, devoted to the introduction and description of the structure of the thesis, it consists of three main chapters, each of which deals with different stages of cardiac physiology:

Chapter 2, focuses on the analysis of currents circulating in ion channels in human atrial cardiomyocytes (HAM), on an intracellular scale. The aim of this chapter is to develop a computational platform for transmembrane ionic currents. This platform allows us to process and extract the kinetic and morphological characteristics of each signal peak that have allowed us to automatically differentiate between healthy and pathological regimes. In conditions where the cardiac cell is stimulated with a time-varying voltage, beat-to-beat electrical alternation phenomena appear, which are indicative of arrhythmogenesis. Based on the characteristics extracted and validated with a synthetic model, a new biomarker has been designed, called the "alternation index", which allows a satisfactory quantification of the degree of alternation between electrical beats.

Chapter 3, focuses into the mechanical analysis of single mouse ventricular cardiomyocytes (MVM) at a cellular level, using optical and calcium imaging recordings. The chapter aims to develop a computational video platform using the Digital Image Correlation (DIC) algorithm. This platform calculates displacement fields, strain fields, and sarcolemma length variations during contraction in an isolated cardiomyocyte. By utilizing this technique, potential disruptions in the latently contracting cardiomyocyte during long-term recordings are eliminated, allowing simultaneous monitoring of cardiac contraction and intracellular calcium in a non-invasive and label-free way. The methodology is validated using synthetically created data, and the study applies real experimental data, correlating contractile properties with the calcium signal, Ca2+. Chapter 4 focuses on the analysis of OF1 mouse atrial mechanical contraction signals on a tissue scale. The aim of this chapter is to develop a computational platform that utilizes artificial intelligence (AI) to automatically detect any mechanical contraction irregularities that could cause heart contractile system diseases, such as atrial fibrillation (AF). The study compares traditional AI algorithms based on machine learning (ML) to more advanced ones based on deep learning (DL).

This chapter starts with the classification and then the detection of anomalies in mechanical shrinkage signals. First, contraction signals are automatically classified into those without anomalies and those with anomalies, creating a database of labelled contraction records and using supervised learning to determine which AI categorisation algorithms provide the highest accuracy. Secondly, artificial intelligence is used to train an anomaly detector, which determines the precise time at which the anomaly occurs. The various anomalous phenomena observed in the laboratory experiments are modelled in a synthetic database that is used to evaluate and train different anomaly detectors. Finally, the most accurate detector is validated with real experimental signals.

(Català) L'objectiu d'aquesta tesi és explorar la fisiologia de les cèl·lules cardíaques a diverses escales, cosa que també es coneix com a cardiologia translacional. La investigació utilitza noves tècniques computacionals d'enginyeria biomèdica i utilitza bases de dades de senyals i imatges mèdiques per investigar les causes profundes de les disfuncions del sistema contràctil cardíac. L'estudi proposa nous biomarcadors i mesures que podrien ajudar a diagnosticar, pronosticar i tractar malalties cardíaques.

A part del capítol 1, dedicat a la introducció i descripció de l’estructura de la tesi, aquesta consta de tres capítols principals, cadascun dels quals aborda diferents escales de la fisiologia cardíaca:

El capítol 2 es centra en l’anàlisi dels corrents que circulen en el canals iònics en cardiomiòcits humans auriculars (HAM), en una escala intracel·lular. L’objectiu d’aquest capítol es desenvolupar una plataforma computacional els corrents iònics transmembrana. Aquesta plataforma permet processar i extreure les característiques cinètiques i la morfològiques de cada pic del senyal que ens han permès diferenciar de manera automàtica entre règims sans i patològics. En condicions en les quals la cèl·lula cardíaca es estimulada amb un voltatge variable en temps, apareixen fenòmens d’alternança elèctrica batec a batec (beat-to-beat) que són indicatius de arritmogènesis. Així partir de les característiques extretes i validades amb un model sintètic, s’ha dissenyat un nou biomarcador, que s’ha anomenat "índex d'alternança", que permet quantificar de manera satisfactòria el grau d'alternança entre batecs elèctrics.

El capítol 3 es centra en l'anàlisi mecànica de cardiomiòcits ventriculars de ratolí (MVM) a nivell cel·lular, utilitzant enregistraments d'imatges òptiques i de calci. L'objectiu del capítol és desenvolupar una plataforma de vídeo computacional utilitzant l'algorisme de Correlació Digital d'Imatges (DIC). Aquesta plataforma calcula els camps de desplaçament, els camps de deformació i les variacions de longitud del sarcolemma durant la contracció en un cardiomiòcit aïllat. La metodologia proposada, s'eliminen les possibles interrupcions en el cardiomiòcit en contracció latent durant els enregistraments a llarg termini, cosa que permet monitoritzar simultàniament la contracció cardíaca i el calci intracel·lular de forma no invasiva i sense etiquetes (label-free). La metodologia es valida utilitzant dades creades sintèticament, i finalment s’aplica a dades experimentals reals, correlacionant les propietats contràctils amb el senyal de calci, Ca2+.

El capítol 4 es centra en l’anàlisi dels senyals de contracció mecànica auricular del ratolí OF1 en una escala teixit. L'objectiu d'aquest capítol és desenvolupar una plataforma computacional que utilitzi intel·ligència artificial (IA) per detectar automàticament qualsevol irregularitat a la contracció mecànica que pogués causar malalties del sistema contràctil cardíac, com la fibril·lació auricular (FA). L'estudi compara algorismes tradicionals d'IA basats en aprenentatge automàtic (ML) amb altres de més avançats basats en aprenentatge profund (DL).

En aquest capítol s’aborda primer la classificació i després la detecció d’anomalies en senyals mecàniques de contracció. En primer lloc, els senyals de contracció es classifiquen automàticament en senyals sense anomalies i senyals amb anomalies, creant una base de dades de registres de contracció etiquetats, i així, poder determinar quins algorismes d’intel·ligència artificial d’aprenentatge supervisat proporcionen més precisió. En segon lloc, la intel·ligència artificial es fa servir per entrenar un detector d'anomalies, que determina la posició temporal precisa en què es produeix l'anomalia. Els diversos fenòmens anòmals observats en els experiments de laboratori es modelen en una base de dades sintètica que s'utilitza per avaluar i entrenar diferents detectors d'anomalies.