Characterization of Adipose Mesenchymal Stromal Cells (ASC) in Aging and Obesity

Abstract

Els precursors d’adipòcits disfuncionals contribueixen a la inflamació associada a envelliment i obesitat. Aquí, exploram el teixit adipós disfuncional de majors i obesos, centrant-nos en les alteracions metabòliques de les cèl·lules mesenquimals estromals de teixit adipós humà (hASC), que poden modificar la seva capacitat de diferenciació i les seves propietats immunomoduladores. Específicament, examinàrem el paper de les sirtuines com a potencials mediadors entre metabolisme i inflamació. Les nostres troballes indicaven que, mentres que obesitat i envelliment minvaven el potencial de diferenciació de les hASC, els seus efectes sobre la capacitat proliferativa diferien. Observàrem una regulació a l’alça de gens relacionats amb la glucòlisi en hASC de majors ( 65 anys), fenotip accentuat per l’obesitat; alhora que s’incrementava la secreció de lactat i l’acumulació de glucogen. Associàrem el canvi metabòlic cap a glucòlisi i glucogènesi amb l’elevació de citoquines inflamatòries-quimiotàctiques i de citoquines immunosupressives al secretoma. A més, les hASC aïllades de persones majors o obeses, caracteritzades per un flux glucolític incrementat i una acumulació de glucogen, mostraven un increment de la seva capacitat per suprimir la proliferació de cèl·lules T i per promoure la migració de limfòcits i monòcits. Així mateix, aquestes cèl·lules polaritzaven els macròfags cap un fenotip mixte-M2.

Los precursores de adipocitos disfuncionales contribuyen a la inflamación asociada a envejecimiento y obesidad. Aquí, exploramos el tejido adiposo disfuncional de ancianos y obesos, centrándonos en las alteraciones metabólicas de las células mesenquimales estromales de tejido adiposo humano (hASC), que pueden modificar su capacidad de diferenciación y sus propiedades inmunomoduladoras. Concretamente, examinamos el papel de las sirtuínas como potenciales mediadores entre metabolismo e inflamación. Nuestros hallazgos indicaban que, mientras que tanto obesidad como envejecimiento mermaban el potencial de diferenciación de las hASC, sus efectos sobre la capacidad proliferativa diferían. Observamos una regulación al alza de genes relacionados con la glucólisis en hASC de mayores ( 65 anys), fenotipo acentuado por la obesidad y que se correspondía con un incremento de secreción de lactato y de acumulación de glucógeno. Asociamos el cambio metabólico hacia glucólisis y glucogénesis con la elevación de citoquinas inflamatorias-quimiotácticas y de citoquinas inmunosupresivas en el secretoma. Además, las hASC aisladas de personas mayores u obesas, caracterizadas por un flujo glucolítico incrementado y una acumulación de glucógeno, mostraban un incremento de su capacidad para suprimir la proliferación de células T y para promover la migración de linfocitos y monocitos. Asimismo, estas células polarizaban los macrófagos hacia un fenotipo mixto-M2.

Dysfunctional adipocyte precursors are increasingly recognized as significant contributors to the inflammation associated with aging and obesity, yet the underlying mechanisms remain unclear. Here, we explored the dysfunctional adipose tissue of elderly subjects and individuals with obesity, concentrating on the metabolic alterations in human adipose-derived mesenchymal stromal cells (hASC). These alterations may modify hASC's differentiation potential and immunomodulatory properties. We particularly examined the role of sirtuins as potential mediators bridging metabolism and inflammation. Our findings revealed that while both obesity and aging impaired the differentiation potential of hASC, their effects on proliferative capacity differed. We observed upregulated glycolysis-related genes in hASC from elderly individuals ( 65 years), a phenotype accentuated by obesity. This upregulation corresponded with increased lactate secretion and glycogen storage. Through multiplex protein profiling, we associated the metabolic switch towards glycolysis and glycogenesis with a transformation in the secretome pattern, which implied an elevated secretion of inflammatory-chemotactic and immunosuppressive cytokines. Furthermore, hASC isolated from obese and elderly settings, characterized by increased glycolytic flux and glycogen deposition, demonstrated an increased capacity to suppress T-cell proliferation and promote lymphocyte and monocyte migration. Additionally, these cells could polarize macrophages towards a mixed-M2 phenotype.