Implications of mitochondrial DNA alterations in brain disorders

Abstract

Cada vegada hi ha més proves de disfunció mitocondrial en els trastorns cerebrals i canvis en l'ADN mitocondrial (ADNmt) poden exercir un paper crucial en aquestes malalties. L'objectiu d'aquesta tesi era identificar les alteracions de l'ADNmt descrites en els trastorns cerebrals i investigar les diferències en l'aparició d'aquestes alteracions entre persones malaltes i persones sanes. En primer lloc, es va realitzar una revisió sistemàtica de les alteracions de l'ADNmt reportades en un cervell humà postmortem. A continuació, vàrem investigar els canvis de l'ADNmt en mostres de sang de pacients amb discapacitat intel·lectual (DI), DI amb trastorn de l'espectre autista comòrbid (DI-TEA) i en controls sans (CS), i per altra banda, en teixit cerebral postmortem de pacients amb esquizofrènia (ESQ) i CS. Els principals resultats van ser que les variants patogèniques de nucleòtid únic (conegudes en anglès com Single Nucleotide Variant, SNV) presents en les malalties mitocondrials mostren diferents nivells d'heteroplàsmia entre regions cerebrals, i són menys comunes en les malalties neurològiques, psiquiàtriques i en l'envelliment. Un menor número de còpies de l'ADNmt es va associar principalment amb les malalties neurològiques, amb algunes excepcions. Es van trobar delecions de l'ADNmt en tots els grups de malalties i en l'envelliment, amb majors percentatges d'heteroplàsmia en el cervell que en sang. En mostres de sang, els pacients amb DI tenien més reordenaments de l’ADNmt amb baixos nivells d’heteroplàsmia en comparació amb els CS, fet que suggereix que aquestes alteracions poden estar presents en nivells d’heteroplàsmia més alts en el cervell. Per últim, en cervell postmortem de pacients amb SZ i CS, els pacients tenien un nombre significativament major de delecions i de SNV probablement patogèniques que els CS. En conjunt, aquests resultats proporcionen proves addicionals de la possible implicació de les alteracions de l'ADNmt en la fisiopatologia dels trastorns cerebrals.

Cada vez hay más pruebas de disfunción mitocondrial en los trastornos cerebrales y los cambios en el ADN mitocondrial (ADNmt) pueden desempeñar un papel crucial en estas enfermedades. El objetivo de esta tesis era identificar las alteraciones del ADNmt descritas en los trastornos cerebrales e investigar las diferencias en la aparición de estas alteraciones entre personas enfermas y sanas. En primer lugar, se realizó una revisión sistemática de las alteraciones del ADNmt reportadas en cerebro humano post mortem. A continuación, investigamos los cambios del ADNmt en muestras de sangre de pacientes con discapacidad intelectual (DI), DI con trastorno del espectro autista comórbido (DI-TEA) y controles sanos (CS), y en tejido cerebral postmortem de pacientes con esquizofrenia (ESQ) y CS. Los principales resultados fueron que las variantes patogénicas de nucleótido único (en inglés Single Nucleotide Variants, SNVs) presentes en las enfermedades mitocondriales muestran diferentes niveles de heteroplasmia entre regiones cerebrales, y son menos comunes en las enfermedades neurológicas, psiquiátricas y en el envejecimiento. Un menor número de copias de ADNmt se asoció principalmente con las enfermedades neurológicas, con algunas excepciones. Deleciones del ADNmt fueron halladas en todos los grupos de enfermedades y en el envejecimiento, con mayores porcentajes de heteroplasmia en el cerebro que en sangre. En muestras de sangre, los pacientes con DI tenían más reordenamientos de ADNmt con bajos niveles de heteroplasmia en comparación con los CS, lo que sugiere que estas alteraciones pueden estar presentes con mayores niveles de heteroplasmia en el cerebro. Por último, en cerebro postmortem de pacientes con SZ y CS, los pacientes tenían un número significativamente mayor de deleciones y un número significativo de SNV probablemente patogénicas que los CS. En conjunto, estos hallazgos proporcionan pruebas adicionales de la posible implicación de las alteraciones del ADNmt en la fisiopatología de los trastornos cerebrales.

There is increasing evidence that mitochondrial dysfunction may be involved in brain disorders and that changes in mitochondrial DNA may play a role. The aim of this thesis was to identify mtDNA alterations in brain disorders and investigate the differences in the occurrence of these alterations between disease and control populations. Firstly, a systematic review of reported mtDNA alterations in the post-mortem human brain was presented. We then investigated, mtDNA changes in blood samples from patients with intellectual disability (ID) and ID with comorbid autism spectrum disorders (ID-ASD) and healthy controls (HC), and in post-mortem brain tissue from patients with schizophrenia (SZ) and HC. MtDNA alterations have been mainly studied in individuals with mitochondrial disorders (MitD), neurological disorders (NeuD), psychiatric disorders (PsyD), and ageing. We reported that pathogenic single nucleotide variants (pSNVs) present in MitD show different levels of heteroplasmy between brain regions, while being less common in NeuD, PsyD, and ageing. Lower mtDNA copy number (mtDNA-CN) was mainly associated with NeuD, with some exceptions. In addition, mtDNA deletions were found in all disease groups and in ageing, with higher percentages of heteroplasmy in brain than blood samples. In blood samples, patients with ID had more mtDNA rearrangements with low levels of heteroplasmy (1.1-6.7%) compared to HC, suggesting that these alterations may be present with higher levels of heteroplasmy in the brain. In postmortem tissue from SZ patients and HC, we reported a significantly higher number of deletions and likely pathogenic SNV in SZ compared to HC. In addition, a SZ patients had the MitD-associated variant, m.3243 A>G, with a high heteroplasmy level of 32.2%. Taking together, these findings provide additional evidence for the potential involvement of mtDNA alterations in the pathophysiology of brain disorders.