Caracterización clínica, genética y de las vías de degeneración muscular de la distrofia muscular por déficit de sarcoglicano

Abstract

El terme sarcoglicanopatia engloba quatre tipus de distròfies musculars de cintures d'herència autosòmica recessiva (LGMD-AR): alfa-sarcoglicanopatia (LGMDR3), beta-sarcoglicanopatia (LGMDR4), gamma-sarcoglicanopatia (LGMDR5) i delta estan causades per mutacions als gens SGCA, SGCB, SGCG i SGCD, respectivament. Les sarcoglicanopaties, com a grup, són una de les causes més freqüents de LGMD afectant entre el 10-25% de tots els casos de LGMD-AR, sobretot afectant la població infantil. El fenotip clàssicament consisteix en una debilitat muscular greu que s'inicia durant la primera infància afectant inicialment la musculatura proximal de les extremitats inferiors que va progressant a la resta dels grups muscular produint una pèrdua de la deambulació durant la segona dècada de la vida, encara que s'han descrit casos amb un fenotip més lleu amb un inici més tardà i una pèrdua de deambulació a una edat més avançada o fins i tot hi ha pacients que mantenen la deambulació fins als 50 o 60 anys. Actualment es desconeix que factors poden estar involucrats en aquesta heterogeneïtat fenotípica que presenten els pacients amb sarcoglicanopaties. En aquesta tesi hem confirmat que hi ha diferències clíniques, genètiques i d'evolució de malaltia entre els diferents tipus de sarcoglicanopaties, ia més s'ha identificat que l'edat d'inici i que una expressió residual de proteïna menor del 30% són factors de risc independents que condicionen una major gravetat fenotípica amb una pèrdua de la deambulació abans dels 18 anys. Tot i això, hem identificat pacients amb qui presenten un fenotip lleu però amb una edat d'inici precoç o una expressió residual de proteïna menor del 30%, per la qual cosa han d'existir altres factors que condicionen l'evolució de la malaltia a les sarcoglicanopaties. En aquest sentit, disposar d'un fàrmac que minori o moduli el procés de degeneració i fibrosi muscular progressiva que passa en aquests pacients podria ser útil per condicionar la progressió de la malaltia. En aquesta tesi hem avaluat que el tractament amb nintedanib, un tractament antifibròtic, millora la funció i l'arquitectura muscular, reduint la fibrosi i la degeneració muscular, així com revertint l'ambient d'inflamació crònica en un model murí d'alfa-sarcoglicanopatia. D'aquesta manera, els resultats obtinguts suggereixen que nintedanib podria ser una teràpia eficaç per a pacients amb alfa-sarcoglicanopatia.

El término sarcoglicanopatía engloba cuatro tipos de distrofias musculares de cinturas de herencia autosómica recesiva (LGMD-AR): alfa-sarcoglicanopatía (LGMDR3), beta-sarcoglicanopatía (LGMDR4), gamma-sarcoglicanopatía (LGMDR5) y delta-sarcoglicanopatía (LGMDR6), que están causadas por mutaciones en los genes SGCA, SGCB, SGCG y SGCD, respectivamente. Las sarcoglicanopatías, como grupo, son una de las causas más frecuentes de LGMD afectando entre el 10-25% de todos los casos de LGMD-AR, sobre todo afectando a la población infantil. El fenotipo clásicamente consiste en una debilidad muscular grave que se inicia durante la primera infancia afectando inicialmente a la musculatura proximal de las extremidades inferiores que va progresando al resto de los grupos muscular produciendo una una pérdida de la deambulación durante la segunda década de la vida, aunque se han descrito casos con un fenotipo más leve con un inicio más tardío y una pérdida de deambulación a una edad más avanzada o incluso hay pacientes que mantienen la deambulación hasta los 50 o 60 años. Actualmente se desconoce que factores pueden estar involucrados en esta heterogeneidad fenotípica que presentan los pacientes con sarcoglicanopatías. En esta tesis hemos confirmado que existen diferencias clínicas, genéticas y de evolución de enfermedad entre los distintos tipos de sarcoglicanopatías, y además se ha identificado que la edad de inicio y que una expresión residual de proteína menor del 30% son factores de riesgo independientes que condicionan una mayor gravedad fenotípica con una pérdida de la deambulación antes de los 18 años. Sin embargo, hemos identificado pacientes con que presentan un fenotipo leve pero con una edad de inicio precoz o una expresión residual de proteína menor del 30%, por lo que deben de existir otros factores que condicionan la evolución de la enfermedad en las sarcoglicanopatías. En este sentido, disponer de un fármaco que aminore o module el proceso de degeneración y fibrosis muscular progresiva que ocurre en estos pacientes podría ser de utilidad para condicionar la progresión de la enfermedad. En esta tesis hemos evaluado que el tratamiento con nintedanib, un tratamiento antifibrótico, mejora la función y la arquitectura muscular, reduciendo la fibrosis y degeneración muscular, así como revirtiendo el ambiente de inflamación crónica en un modelo murino de alfa-sarcoglicanopatía. De este modo, los resultados obtenidos sugieren que nintedanib podría ser una terapia eficaz para pacientes con alfa-sarcoglicanopatía.

The term sarcoglycanopathy encompasses four types of autosomal recessively inherited limb-girdle muscular dystrophies (LGMD-AR): alpha-sarcoglycanopathy (LGMDR3), beta-sarcoglycanopathy (LGMDR4), gamma-sarcoglycanopathy (LGMDR5) and delta-sarcoglycanopathy (LGMDR6), which they are caused by mutations in the SGCA, SGCB, SGCG, and SGCD genes, respectively. Sarcoglycanopathies, as a group, are one of the most frequent causes of LGMD, affecting between 10-25% of all LGMD-AR cases, especially affecting children. The phenotype classically consists of a severe muscular weakness that begins during early childhood, initially affecting the proximal muscles of the lower extremities, which progresses to the rest of the muscle groups, producing a loss of ambulation during the second decade of life, although cases have been described with a milder phenotype with a later onset and a loss of ambulation at a later age, or there are even patients who maintain ambulation until 50 or 60 years of age. It is currently unknown what factors may be involved in this phenotypic heterogeneity that patients with sarcoglycanopathies present. In this thesis we have confirmed that there are clinical, genetic and disease evolution differences between the different types of sarcoglycanopathies, and we has also been identified that the age of onset and that a residual protein expression of less than 30% are independent risk factors that they condition a greater phenotypic severity with a loss of ambulation before the age of 18. However, we have identified patients with a milder phenotype but with an early age of onset or residual protein expression of less than 30%, so there must be other factors that condition the evolution of the disease in sarcoglycanopathies. In this sense, having a drug that slows down or modulates the process of progressive muscular degeneration and fibrosis that occurs in these patients could be useful to condition the progression of the disease. In this thesis we have evaluated that treatment with nintedanib, an antifibrotic treatment, improves muscle function and architecture, reducing fibrosis and muscle degeneration, as well as reversing the environment of chronic inflammation in a murine model of alpha-sarcoglycanopathy. Thus, the results obtained suggest that nintedanib could be an effective therapy for patients with alpha-sarcoglycanopathy.