Implicación de los factores angiogénicos en el riesgo cardiovascular de las mujeres con preeclampsia

Abstract

La preeclàmpsia (PE) és la complicació mèdica més freqüent de l'embaràs. Representa una de les principals causes de morbimortalitat materna i perinatal a nivell mundial, especialment aquells casos greus i d'aparició precoç. A la PE existeix una mala adaptació cardiovascular que, juntament amb la disfunció endotelial, comporten un escenari de dany cardiovascular. No es coneix exactament quin és el mecanisme subjacent ni perquè les PE més greus i precoces són les que tenen pitjor funció cardíaca. Aquestes alteracions poden persistir postpart, i la PE es reconeix com un factor de risc per desenvolupar una malaltia cardiovascular en el futur.

El desequilibri entre els factors angiogènics i antiangiogènics juga un paper important en la fisiopatologia de la PE: augmenta el factor antiangiogènic de la forma soluble del receptor tipus tirosina quinasa-1 (sFlt-1) i disminueix el factor proangiogènic factor de creixement placentari (PlGF). La ràtio sFlt-1/PlGF s'empra com a eina clínica en el maneig de les gestants amb sospita clínica de PE, amb una elevada sensibilitat i especificitat per a la detecció de PE i de les complicacions greus.

La hipòtesi d'aquesta tesi és que el desequilibri entre els factors angiogènics i antiangiogènics determina el dany cardiovascular i el pronòstic de la PE; i que, d'altra banda, les gestants amb pitjor perfil angiogènic durant l'embaràs tenen més risc de desenvolupar complicacions cardiovasculars en el futur. Amb aquesta finalitat, s'ha avaluat la combinació de la ràtio sFlt-1/PlGF amb un marcador de dany cardíac (la porció N-terminal del propèptid natriurètic cerebral tipus B, NT-proBNP) i l'àcid úric per a la predicció de PE preterme. En segon lloc, s'han associat els factors angiogènics durant la gestació amb paràmetres d'avaluació del risc cardiovascular després de ~12 anys.

Amb els resultats obtinguts podem concloure que la combinació de la ràtio sFlt-1/PlGF, el NT-proBNP i l'àcid úric millora la capacitat predictiva de la ràtio sFlt-1/PlGF per PE preterme, augmentant potencialment la precisió clínica. A més, s'ha constatat que les dones amb nivells disminuïts de PlGF durant l'embaràs associen xifres tensionals més altes, pitjor perfil lipídic i major remodelat cardíac ~12 anys després. Les dones amb PE i pitjor perfil angiogènic durant la gestació també presenten major gruix de la capa mitjana-íntima de la caròtida a llarg termini, augmentant la seva predisposició a l'aterosclerosi. Per tant, els factors angiogènics poden ajudar a identificar les dones amb més risc cardiovascular en el futur, amb l'objectiu de poder optimitzar les mesures preventives després del part.

La preeclampsia (PE) es la complicación médica más frecuente del embarazo. Representa una de las principales causas de morbi-mortalidad materna y perinatal a nivel mundial, especialmente aquellos casos graves y de aparición precoz. En la PE existe una mala adaptación cardiovascular que, junto con la disfunción endotelial, conllevan un escenario de daño cardiovascular. No se conoce exactamente cuál es el mecanismo subyacente ni porqué las PE más graves y precoces son las que asocian peor función cardíaca. Estas alteraciones pueden persistir postparto, y la PE se reconoce como un factor de riesgo para desarrollar enfermedad cardiovascular en el futuro.

El desequilibrio entre los factores angiogénicos y antiangiogénicos juega un papel importante en la fisiopatología de la PE: aumenta el factor antiangiogénico de la forma soluble del receptor tipo tirosina quinasa-1 (sFlt-1) y disminuye el factor proangiogénico factor de crecimiento placentario (PlGF). El ratio sFlt-1/PlGF se emplea como herramienta clínica en el manejo de las gestantes con sospecha clínica de PE, con una elevada sensibilidad y especificidad para la detección de PE y de sus complicaciones graves.

La hipótesis de esta tesis es que el desequilibrio entre los factores angiogénicos y antiangiogénicos determina el daño cardiovascular y el pronóstico de la PE; y que, por otro lado, las gestantes con peor perfil angiogénico durante el embarazo tienen mayor riesgo de desarrollar complicaciones cardiovasculares en el futuro. Para tal fin, se ha evaluado la combinación del ratio sFlt-1/PlGF con un marcador de daño cardíaco (la porción N-terminal del pro-péptido natriurético cerebral tipo B, NT-proBNP) y el ácido úrico para la predicción de PE pretérmino. En segundo lugar, se han asociado los factores angiogénicos durante la gestación con parámetros de evaluación del riesgo cardiovascular ~12 años después.

Con los resultados obtenidos podemos concluir que la combinación del ratio sFlt-1/PlGF, el NT-proBNP y el ácido úrico mejora la capacidad predictiva de PE pretérmino del ratio sFlt-1/PlGF, aumentando potencialmente la precisión clínica. Además, se ha constatado que las mujeres con niveles disminuidos de PlGF durante el embarazo asocian cifras tensionales más altas, peor perfil lipídico y mayor remodelado cardíaco ~12 años después. Las mujeres con PE y peor perfil angiogénico durante la gestación también presentan mayor grosor de la capa media-intima de la carótida a largo plazo, aumentando su predisposición a la aterosclerosis. Por lo tanto, los factores angiogénicos pueden ayudar a identificar las mujeres con mayor riesgo cardiovascular en el futuro, con el objetivo de poder optimizar las medidas preventivas después del parto.

Preeclampsia (PE) is the most common pregnancy complication that represents one of the main causes of maternal and perinatal morbidity and mortality worldwide, especially severe and early-onset forms. In PE there exists a poor cardiovascular adaptation and, together with endothelial dysfunction, this leads to a scenario of cardiovascular damage. The underlying mechanism is not well known, nor why the more severe and early-onset PE presents, the more cardiac dysfunction. These alterations persist postpartum, and are recognized as risk factors for future cardiovascular disease.

The imbalance between angiogenic and antiangiogenic factors plays an important role in the pathophysiology of PE: antiangiogenic factor soluble form of receptor tyrosine kinase-1 (sFlt-1) is increased, and proangiogenic factor placental growth factor (PlGF), is decreased. Therefore, the sFlt-1/PlGF ratio is used as a clinical tool in management of pregnant women with clinical suspicion of PE, with high sensitivity and specificity for detection of PE and its serious complications. The hypothesis of this thesis is that the imbalance of angiogenic factors determines cardiovascular damage and prognosis of PE and, on the other hand, that women with a greater antiangiogenic pattern during pregnancy have greater risk of developing cardiovascular complications in the future. For this purpose, a combination of sFlt-1/PlGF ratio with biomarker of cardiac damage (N-terminal pro-brain natriuretic peptide, NT-proBNP) and uric acid for the prediction of preterm PE have been evaluated. Secondly, levels of angiogenic and antiangiogenic factors during pregnancy and cardiovascular risk parameters have been correlated ~ 12 years after pregnancy.

Our results allow to conclude that combination of sFlt-1/PlGF ratio, NT-proBNP and uric acid improves predictive capacity of the sFlt-1/PlGF ratio for preterm PE, increasing clinical precision. In addition, we have verified that women with increased levels of PlGF are associated with higher blood pressure, worse lipid profile and worse myocardial deformation parameters ~12 years later. Women with PE and higher levels of sFlt-1 and decreased levels of PlGF also had a greater carotid intima-media thickness, so higher predisposition to atherosclerosis. Therefore, knowing angiogenic factors could help clinicians identify women with greater future cardiovascular risk and could optimize preventive measures after delivery.