Cribado secuencial de preeclampsia

Abstract

La preeclàmpsia és una malaltia pròpia de l'embaràs que afecta aproximadament un 2-4% de les gestacions, i representa una de les principals causes de morbimortalitat tant materna com fetal. El seu origen s'atribueix a múltiples factors, tot i que es reconeix el paper significatiu de la placentació anòmala en el desenvolupament. Tot i que hi ha mesures preventives disponibles, no s'ha identificat un tractament curatiu, llevat de la finalització electiva de l'embaràs. Això no obstant, la terminació prematura de l'embaràs comporta un augment considerable en els riscos de morbimortalitat neonatal i a llarg termini per al nounat. A més, s'ha observat que les dones que han experimentat preeclàmpsia presenten una morbiditat més gran al llarg de les seves vides. A causa d'aquestes raons, la prevenció d'aquesta malaltia adquireix una importància cabdal. Durant l'última dècada, s'han emprat diverses estratègies per identificar les pacients amb més risc de desenvolupar preeclàmpsia. Actualment, hi ha sofisticats programes de cribratge durant el primer trimestre d'embaràs, els quals permeten identificar fins a un 90% de les pacients que desenvoluparan la malaltia, amb una taxa de falsos positius del 10-15%. En aquesta població de risc, s'ha demostrat que l'administració d'àcid acetilsalicílic en dosis baixes redueix el risc de desenvolupar preeclàmpsia en un 60-80%. Tot i això, és important destacar que l'administració de fàrmacs comporta riscos, especialment en embarassades. En aquesta població, s'hi ha associat l'ús d'àcid acetilsalicílic amb efectes secundaris com el despreniment de placenta normoinserida i complicacions hemorràgiques peripart. Per tant, resulta crucial que l'exposició a fàrmacs durant l'embaràs es faci utilitzant la dosi més baixa i durant el menor temps possible. L'objectiu d'aquesta tesi doctoral és avaluar la validesa dun programa de cribratge de preeclàmpsia realitzat en dues etapes. En primer lloc, es busca determinar l'eficàcia de l'algorisme de cribratge del primer trimestre, basat en un enfocament gaussià, a la nostra població mitjançant la seva implementació i la comparació de la seva taxa de detecció amb l'algorisme proposat per la Fetal Medicine Foundation. En segon lloc, s'investiga la possibilitat d'identificar els falsos positius del cribratge utilitzant marcadors del segon trimestre, com ara el sFlt-1/PlGF o l'índex de pulsatilitat mitjà de les artèries uterines. Per a les pacients identificades com a baix risc en aquesta segona etapa, s'avalua la seguretat de suspendre el tractament preventiu amb àcid acetilsalicílic. Els resultats obtinguts als estudis presentats en aquesta tesi demostren la validesa interna de l'algorisme de cribratge, l'efectivitat de l'estratègia de cribratge seqüencial i la seguretat de la suspensió en segon trimestre de l'àcid acetilsalicílic per prevenir la preeclàmpsia i altres complicacions de l'embaràs.

La preeclampsia es una enfermedad propia del embarazo que afecta a aproximadamente un 2-4% de las gestaciones, y representa una de las principales causas de morbimortalidad tanto materna como fetal. Su origen se atribuye a múltiples factores, aunque se reconoce el papel significativo de la placentación anómala en su desarrollo. Aunque existen medidas preventivas disponibles, no se ha identificado un tratamiento curativo, a excepción de la finalización electiva del embarazo. No obstante, la terminación prematura del embarazo conlleva un aumento considerable en los riesgos de morbimortalidad neonatal y a largo plazo para el recién nacido. Además, se ha observado que las mujeres que han experimentado preeclampsia presentan una mayor morbilidad a lo largo de sus vidas. Debido a estas razones, la prevención de esta enfermedad adquiere una importancia primordial. Durante la última década, se han empleado diversas estrategias con el fin de identificar a las pacientes con mayor riesgo de desarrollar preeclampsia. En la actualidad, se cuenta con sofisticados programas de cribado durante el primer trimestre de embarazo, los cuales permiten identificar hasta un 90% de las pacientes que desarrollarán la enfermedad, con una tasa de falsos positivos del 10-15%. En esta población de riesgo, se ha demostrado que la administración de ácido acetilsalicílico en dosis bajas reduce el riesgo de desarrollar preeclampsia en un 60-80%. Sin embargo, es importante destacar que la administración de fármacos conlleva riesgos, especialmente en embarazadas. En esta población, se ha asociado el uso de ácido acetilsalicílico con efectos secundarios como el desprendimiento de placenta normoinserta y complicaciones hemorrágicas periparto. Por tanto, resulta crucial que la exposición a fármacos durante el embarazo se realice utilizando la dosis más baja y durante el menor tiempo posible. El objetivo de esta tesis doctoral es evaluar la validez de un programa de cribado de preeclampsia realizado en dos etapas. En primer lugar, se busca determinar la eficacia del algoritmo de cribado del primer trimestre, basado en un enfoque gaussiano, en nuestra población mediante su implementación y la comparación de su tasa de detección con el algoritmo propuesto por la Fetal Medicine Foundation. En segundo lugar, se investiga la posibilidad de identificar los falsos positivos del cribado utilizando marcadores del segundo trimestre, como el sFlt-1/PlGF o el índice de pulsatilidad medio de las arterias uterinas. Para las pacientes identificadas como bajo riesgo en esta segunda etapa, se evalúa la seguridad de suspender el tratamiento preventivo con ácido acetilsalicílico. Los resultados obtenidos en los estudios presentados en esta tesis demuestran la validez interna del algoritmo de cribado, la efectividad de la estrategia de cribado secuencial y la seguridad de la suspensión en segundo trimestre del ácido acetilsalicílico para prevenir la preeclampsia y otras complicaciones del embarazo.

Preeclampsia is a gestation-related disease that affects between 2% and 4% of pregnancies, and represents one of the main causes of both maternal and fetal morbidity and mortality. Its origin is attributed to multiple factors, although the significant role of abnormal placentation in its development is recognized. Although preventive measures are available, no curative treatment has been identified, except for elective termination of pregnancy. However, the premature termination of pregnancy carries a considerable increase in the risks of neonatal and long-term morbidity and mortality for the newborn. In addition, it has been observed that women who have experienced preeclampsia have increased morbidity throughout their lives.

Due to these reasons, the prevention of this disease assumes paramount importance. Over the last decade, various strategies have been used to identify patients at increased risk of developing preeclampsia. Currently, there are sophisticated screening programs during the first trimester of pregnancy, which make it possible to identify up to 90% of the patients who will develop the disease, with a false positive rate of 10-15%. In this at-risk population, low-dose aspirin has been shown to reduce the risk of developing preeclampsia by 60-80%. However, it is important to note that drug administration carries risks, especially in pregnant women. In this population, the use of acetylsalicylic acid has been associated with side effects such as placental abruption and peripartum bleeding complications. Therefore, it is crucial that drug exposure during pregnancy is carried out using the lowest dose and for the shortest duration possible.

The objective of this doctoral thesis is to evaluate the validity of a preeclampsia screening program carried out in two stages. First, we seek to determine the efficacy of the first trimester screening algorithm, based on a Gaussian approach, in our population by implementing it and comparing its detection rate with the algorithm proposed by the Fetal Medicine Foundation. Second, the possibility of identifying false positives from screening using second trimester markers such as sFlt-1/PlGF or mean uterine artery pulsatility index is investigated. For patients identified as low risk in this second stage, the safety of discontinuing preventive treatment with acetylsalicylic acid is evaluated.

The results obtained in the studies presented in this thesis demonstrate the internal validity of the screening algorithm, the effectiveness of the sequential screening strategy, and the safety of suspending aspirin in the second trimester to prevent preeclampsia and other pregnancy complications.