Real Time Analysis of Medicines Supported by Quality Risk Management

Abstract

La complexitat associada al procés de fabricació de medicaments i, per tant, la necessitat d'una millor comprensió del procés per garantir la qualitat, la seguretat i l'eficàcia dels medicaments, requereix que la indústria farmacèutica evolucioni cap a la fabricació avançada. Aquest canvi en el paradigma de fabricació implica la combinació de l'anàlisi multivariable juntament amb enfocaments d'anàlisi de processos avançats per dissenyar la qualitat del producte en lloc d'avaluar-ne la qualitat al final del procés de fabricació. Per aconseguir-ho, s'ha proposat la implementació de les tècniques NIRS, espectroscòpia Raman i TOC com a alternativa a les tècniques analítiques convencionals. En aquesta tesi doctoral s'han proposat quatre línies de recerca considerant les demandes associades a cadascuna de les operacions unitàries del procés de fabricació de productes farmacèutics, des de la recepció dels materials de partida (MP), la determinació dels atributs crítics a cada operació unitària, la validació de la neteja dels equips després de la fabricació i optimització de la vida útil d'un producte: 1. El manteniment correcte d'una biblioteca d'identificació per a MP ha estat garantit amb l'aplicabilitat de la tècnica NIRS. Basant-se en l'estratègia de flux de treball per a la identitat del conjunt de lots de MP entrants a la sala de mostreig, com a resultat de la detecció de noves fonts de variabilitat, la biblioteca espectral NIR basada en l'estratègia espectral de biblioteques en cascada, que involucra 237 MP, s'ha calibrat i validat correctament d'acord amb els requisits de les entitats reguladores. A més, s'ha demostrat la transferibilitat entre equips FT-NIR equivalents inicials de la companyia Bruker Optics, després de l'avaluació de riscos basada en l'anàlisi Failure Mode Effects Analysis (FMEA) i involucrant-hi estadístiques i tractaments matemàtics. En conseqüència, atès que no s'han trobat diferències espectrals significatives entre els espectres adquirits amb tots dos equips NIR per als materials categoritzats com a crítics, es conclou amb transferibilitat directa. 2. S'ha realitzat la determinació d'atributs crítics de qualitat de medicaments de manera sòlida en diferents operacions unitàries del procés de fabricació basat en metodologies NIR i Raman. S'han desenvolupat procediments d'identificació i quantificació mitjançant les tècniques espectroscòpiques NIR i Raman offline, per a dos productes administrats en forma sòlida oral i amb presentació sòlida (comprimit i sobre), aquest últim fabricat per mescla directa amb tendència a la segregació. El disseny experimental i l'estratègia de mesura han estat crucials per garantir l'aplicabilitat dels procediments al llarg de la vida útil del producte. 3. S'ha demostrat la capacitat de la tècnica TOC per a determinar mitjançant un mètode lineal, selectiu en presència de carboni orgànic, exacte, precís i robust, establint els límits de detecció i quantificació, la presència de contaminants a l'aigua de neteja de l'últim esbandit i mostres d'hisops, després de la fabricació farmacèutica, que en permetin la quantificació a partir dels límits acceptables calculats, seguint el principi de qualitat analítica per disseny. La transferibilitat entre equips TOC de Sievers ha estat provada en termes de linealitat, precisió i exactitud. 4. Ha estat possible predir la vida útil de formes farmacèutiques específiques a partir d'estudis històrics d'estabilitat a llarg termini mitjançant l'aplicació d'estadístiques i eliminar la presència de CQA fora dels límits especificats. Per a la forma de dosificació líquida, ha calgut reduir la vida útil del producte eliminant la presència d'OOS relacionada amb l'assaig. Per a la forma de dosificació sòlida, cal seleccionar materials de condicionament primari específics per eliminar la presència d'impureses totals relacionades amb OOS a la vida útil autoritzada.

La complejidad asociada al proceso de fabricación de medicamentos y por lo tanto la necesidad de una mejor comprensión del proceso para garantizar la calidad, seguridad y eficacia de los mismos, requiere que la industria farmacéutica evolucione hacia la fabricación avanzada. Este cambio en el paradigma de fabricación implica la combinación del análisis multivariable junto con enfoques de análisis de procesos avanzados para diseñar la calidad del producto en lugar de evaluar la calidad del mismo al final del proceso de fabricación. Para conseguirlo, se ha propuesto la implementación de las técnicas NIRS, espectroscopia Raman y TOC como alternativa a las técnicas analíticas convencionales. En esta tesis doctoral se han propuesto cuatro líneas de investigación considerando las demandas asociadas a cada una de las operaciones unitarias del proceso de fabricación de los productos farmacéuticos, desde la recepción de los materiales de partida (MP), la determinación de los atributos críticos de calidad (CQA) en cada operación unitaria, la validación de la limpieza de los equipos después de la fabricación y optimización de la vida útil de un producto: 1. El correcto mantenimiento de una biblioteca de identificación para MP ha sido garantizado con la aplicabilidad de la técnica NIRS. Basándose en la estrategia de flujo de trabajo para la identidad del conjunto de lotes de MP entrantes en la sala de muestreo, como resultado de la detección de nuevas fuentes de variabilidad, la biblioteca espectral NIR basada en la estrategia espectral de bibliotecas en cascada, que involucra 237 MP, se ha calibrado y validado correctamente de acuerdo con los requisitos de las entidades regulatorias. Además, se ha demostrado la transferibilidad entre equipos FT-NIR equivalentes iniciales de la compañía Bruker Optics, después de la evaluación de riesgos basada en el análisis Failure Mode Effects Analysis (FMEA) e involucrando estadísticas y tratamientos matemáticos. En consecuencia, dado que no se han encontrado diferencias espectrales significativas entre los espectros adquiridos con ambos equipos NIR para los materiales categorizados como críticos, se concluye con transferibilidad directa. 2. Se ha realizado la determinación de los CQA para medicamentos en forma sólida en diferentes operaciones unitarias del proceso de fabricación basado en metodologías NIR y Raman. Se han desarrollado procedimientos de identificación y cuantificación mediante espectroscopía NIR y Raman offline para dos productos administrado en forma sólida oral en presentación sólida (comprimido y sobres), este último fabricado por mezcla directa con tendencia a la segregación. El diseño experimental y la estrategia de medición han sido cruciales para garantizar la aplicabilidad de los procedimientos a lo largo de la vida útil del producto. 3. Se ha demostrado la capacidad de la técnica TOC para determinar mediante un método lineal, selectivo en presencia de carbono orgánico, exacto, preciso y robusto, estableciendo los límites de detección y cuantificación, la presencia de contaminantes en el agua de limpieza del último aclarado y muestras de hisopos, después de la fabricación farmacéutica, que permitan su cuantificación a partir de los límites aceptables calculados, siguiendo el principio de calidad analítica por diseño. La transferibilidad entre equipos TOC de Sievers ha sido probada en términos de linealidad, precisión y exactitud. 4. Ha sido posible predecir la vida útil de formas farmacéuticas específicas a partir de estudios históricos de estabilidad a largo plazo mediante la aplicación de estadísticas, eliminando la presencia de CQA fuera de los límites especificados (OOS). Para la forma de dosificación líquida, ha sido necesario reducir la vida útil del producto eliminando la presencia de OOS relacionada con el ensayo. Para la forma de dosificación sólida, se deben seleccionar materiales de acondicionamiento primario específicos para eliminar la presencia de impurezas totales relacionadas con OOS en la vida útil autorizada.

The complexity associated with the manufacturing processes of medicinal products and therefore the need for a better understanding of them to guarantee the quality, safety, and efficacy of manufactured products, requires the pharmaceutical industry to move towards advanced manufacturing. This shift in the manufacturing paradigm involves the combination of multivariate analysis along with advanced process analysis approaches to designing the quality of the product instead of evaluating the quality of it at the end of the manufacturing process. To achieve this, the implementation of NIRS, Raman spectroscopy, and TOC techniques has been proposed as an alternative to conventional analytical techniques. Four lines of research have been proposed in this thesis considering the demands in each of the unit operations of the pharmaceutical manufacturing process, from the reception of the starting materials (SM), the determination of the critical quality attributes (CQA) in each unit operation, the validation of the cleaning of equipment after manufacturing, and optimizing the lifetime of a product: 1. The correct maintenance of an SM identification library has been guaranteed with the applicability of NIRS. Based on the workflow strategy for the identity of the set of the SM batches incoming in the sampling room, as a result of the detection of new sources of variability, the NIR spectral library based on the sub-cascading spectral strategy, involving 237 SM, has been properly calibrated and validated accordingly to the guideline requirements. Moreover, the transferability between initial equivalent FT-NIR equipment from Bruker Optics, following risk assessment based on the Failure Mode Effects Analysis, and involving statistics and mathematical treatments, has been demonstrated. As a result, since no significant spectral differences have been found between the spectra acquired with both NIR equipment for the materials categorized as critical, it is concluded with direct transferability. 2. Determination of CQA of solid-form medicines at different unit operations in the manufacturing process based on NIR and Raman methodologies has been carried out. It has been possible to develop an identification and quantification procedure through offline NIR and Raman spectroscopies for a solid oral product in tablet form and for a product in solid oral form manufactured by direct mixing with a tendency to segregation. The experimental design and the measurement strategy have been crucial to guarantee the applicability of the procedures throughout the product’s shelf life. 3. An alternative methodology has been developed and validated to correctly detect the presence of a selected contaminant after cleaning validation based on the TOC technique, following the analytical quality by design principle. The ability of the TOC technique has been demonstrated to determine using a linear method, selective in the presence of organic carbon, accurate, precise, and robust, establishing the limits of detection and quantification, the presence of contaminants in cleaning water for the last rinse and swab samples, after pharmaceutical manufacturing, allowing its quantification from the calculated acceptable limits. The transferability between TOC equipment from Sievers has been proven in terms of linearity, precision, and accuracy. 4. It has been possible to predict the shelf-life of specific pharmaceutical forms from historical long-term stability studies through the application of statistics, eliminating the presence of CQAs outside the specified limits. For the liquid dosage form, it has been necessary to decrease the product shelf-life to 17 months removing the presence of assay-related out-of-specification (OOS). For the solid dosage form, specific primary packaging materials should be selected to remove the presence of total impurities related to OOS at the authorized shelf-life.