New strategies for the treatment of osteoarthritis pain and associated comorbidities

Abstract

El dolor osteoartrític (OA) i les seves comorbiditats associades constitueixen un important problema clínic que repercuteix negativament en la qualitat de vida dels pacients, i el tractament no està completament resolt. Per tant, és important investigar noves maneres d'alleujar el dolor de l'OA i els dèficits emocionals i cognitius que l'acompanyen, amb pocs efectes secundaris. En aquest estudi, examinem els efectes de dos neurotransmissors gasosos, el sulfur d'hidrogen (H2S) i el monòxid de carboni (CO), en la modulació de l'al·lodinia i els dèficits de força agafada causats per l'OA. També es va avaluar la possible interacció entre tots dos gasotransmissors en la inhibició d'aquests efectes i l'impacte de l'H2S a les alteracions emocionals i els dèficits de memòria relacionats amb el dolor de l'OA. En ratolins femella C57BL/6, amb dolor d'OA induït per la injecció intraarticular de iodoacetat monosòdic, demostrem que 1) l'administració repetida de dosis baixes de diferents donants d'H2S d'alliberament lent, com l'isotiocianat d'alil (A-ITC), l'isotiocianat de fenil (P-ITC), el complex de diclorometà de 4-metoxifenil(morfolin) fosfinoditioat de morfolin-4-io (GYY4137) i el disulfur de dialil (DADS) inhibia l'al·lodinia mecànica i els dèficits de força d'agafada provocats per l'OA, 2) mentre que l'administració d'A-ITC i P-ITC només va revertir els comportaments de tipus depressiu associats al dolor de l'OA, el tractament amb GYY4137 i/o DADS va inhibir tant els comportaments de tipus ansiós i depressiu com els dèficits de memòria relacionats amb el dolor de l'OA; 3) els efectes de l'A-ITC i el P-ITC es van deure principalment a la inhibició de l'activació microglial, la normalització de la regulació a l'alça de l'òxid nítric sintasa induïble (NOS2) i la fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K)/ proteïna cinasa B (AKT), i el manteniment d'una expressió elevada d'enzims antioxidants/detoxificants a l'hipocamp, 4) en el cas del DADS i el GYY4137, ambdós tractaments van normalitzar l'estrès oxidatiu i les respostes apoptòtiques a l'amígdala (AMG) la regulació a l'alça de PI3K/p-AKT a l'AMG, la substància grisa periaqüeductal (PAG), el còrtex prefrontal infralímbic (IF-PFC) i/o el còrtex cingulat anterior i la sobreexpressió de NOS2 a l'AMG, PAG i IF -PFC de ratolins amb dolor OA. Revelant així les accions antioxidants, antiinflamatòries i antiapoptòtiques d'aquests donants H2S d'alliberament lent en diferents àrees cerebrals implicades en la modulació del dolor i els comportaments emocionals i cognitius, 5) la coadministració de dosis baixes de DADS o GYY4137 amb una molècula alliberadora de CO o un inductor de l'enzim hemo oxigenasa-1 va millorar els efectes antialodínics i de recuperació de la força agafada produïts per cadascun d'aquests compostos administrats per separat i 6) la implicació de la via del factor nuclear eritroide 2 relacionat amb el factor 2 a les accions analgèsiques del DADS i el GYY4137 durant l'OA. En resum, aquest estudi revela una interacció positiva entre l'H2S i el CO en la modulació del dolor de l'OA i suggereix que el tractament amb dosis baixes de donants d'H2S d'alliberament lent podria ser un enfocament interessant per tractar, no només l'al·lodínia mecànica i les discapacitats funcionals provocades per l'OA, sinó també els dèficits emocionals i memorístics que acompanyen el dolor de l'OA.

El dolor osteoartrítico (OA) y sus comorbilidades asociadas constituyen un importante problema clínico que repercute negativamente en la calidad de vida de los pacientes, y su tratamiento no está completamente resuelto. Por lo tanto, es importante investigar nuevas formas de aliviar el dolor de la OA y los déficits emocionales y cognitivos que lo acompañan, con pocos efectos secundarios. En este estudio, examinamos los efectos de dos neurotransmisores gaseosos, el sulfuro de hidrógeno (H2S) y el monóxido de carbono (CO), en la modulación de la alodinia y los déficits de fuerza de agarre causados por la OA. También se evaluó la posible interacción entre ambos gasotransmisores en la inhibición de estos efectos y el impacto del H2S en las alteraciones emocionales y los déficits de memoria relacionados con el dolor de la OA. En ratones hembra C57BL/6, con dolor de OA inducido por la inyección intraarticular de yodoacetato monosódico, demostramos que 1) la administración repetida de dosis bajas de diferentes donantes de H2S de liberación lenta, como el isotiocianato de alilo (A-ITC), el isotiocianato de fenilo (P-ITC), el complejo de diclorometano de 4-metoxifenil(morfolino) fosfinoditioato de morfolin-4-io (GYY4137) y el disulfuro de dialilo (DADS) inhibía la alodinia mecánica y los déficits de fuerza de agarre provocados por la OA, 2) mientras que la administración de A-ITC y P-ITC sólo revirtió los comportamientos de tipo depresivo asociados al dolor de la OA, el tratamiento con GYY4137 y/o DADS inhibió tanto los comportamientos de tipo ansioso y depresivo como los déficits de memoria relacionados con el dolor de la OA, 3) Los efectos del A-ITC y el P-ITC se debieron principalmente a la inhibición de la activación microglial, la normalización de la regulación al alza de la óxido nítrico sintasa inducible (NOS2) y la fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K)/proteína cinasa B (AKT), y el mantenimiento de una expresión elevada de enzimas antioxidantes/detoxificantes en el hipocampo, 4) en el caso de DADS y GYY4137, ambos tratamientos normalizaron el estrés oxidativo y las respuestas apoptóticas en la amígdala (AMG), la regulación al alza de PI3K/p-AKT en la AMG, la sustancia gris periacueductal (PAG), el córtex prefrontal infralímbico (IF-PFC) y/o el córtex cingulado anterior y la sobreexpresión de NOS2 en la AMG, PAG e IF-PFC de ratones con dolor de OA. Revelando así las acciones antioxidantes, antiinflamatorias y antiapoptóticas de estos donantes de H2S de liberación lenta en diferentes áreas cerebrales implicadas en la modulación del dolor y los comportamientos emocionales y cognitivos, 5) la coadministración de dosis bajas de DADS o GYY4137 con una molécula liberadora de CO o un inductor de la enzima hemo oxigenasa-1 mejoró los efectos antialodínicos y de recuperación de la fuerza de agarre producidos por cada uno de estos compuestos administrados por separado y 6) la implicación de la vía del factor nuclear eritroide 2 relacionado con el factor 2 en las acciones analgésicas del DADS y el GYY4137 durante la OA. En resumen, este estudio revela una interacción positiva entre el H2S y el CO en la modulación del dolor de la OA y sugiere que el tratamiento con dosis bajas de donantes de H2S de liberación lenta podría ser un enfoque interesante para tratar, no sólo la alodinia mecánica y las discapacidades funcionales provocadas por la OA, sino también los déficits emocionales y memorísticos que acompañan al dolor de la OA.

Osteoarthritis (OA) pain and its associated comorbidities is an important clinical problem that has a negative impact on the quality of life of patients, and its treatment is not completely resolved. Therefore, it’s important to investigate new ways to relieve OA pain and the accompanying emotional and cognitive deficits, with few side effects. In this study, we examined the effects of two gaseous neurotransmitters, hydrogen sulfide (H2S) and carbon monoxide (CO), in modulating the allodynia and the grip strength deficits caused by OA. The potential interaction between both gasotransmitters in inhibiting these effects and the impact of H2S in the emotional disturbances and memory deficits linked with OA pain were also evaluated. In C57BL/6 female mice, with OA pain induced by the intra-articular injection of monosodium iodoacetate, we demonstrated that: 1) the repetitive administration of low doses of different slow-releasing H2S donors, such as allyl isothiocyanate (A-ITC), phenyl isothiocyanate (P-ITC), morpholin-4-ium 4-methoxyphenyl(morpholino) phosphinodithioate dichloromethane complex (GYY4137) and diallyl disulfide (DADS) inhibited the mechanical allodynia and grip strength deficits provoked by OA, 2) while the administration of A-ITC and P-ITC only reversed the depressive-like behaviors associated with OA pain, treatment with GYY4137 and/or DADS inhibited both the anxiety- and depressive-like behaviors and as well as the memory deficits linked with OA pain, 3) the effects of A-ITC and P-ITC were mainly mediated by inhibiting the microglial activation, normalizing the up regulation of inducible nitric oxide synthase (NOS2) and phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/protein kinase B (AKT), and maintaining a high expression of antioxidant/detoxificant enzymes in the hippocampus, 4) in the case of DADS and GYY4137, both treatments normalized the oxidative stress and apoptotic responses in the amygdala (AMG), the up-regulation of PI3K/p-AKT in the AMG, periaqueductal gray matter (PAG), infralimbic prefrontal cortex (IF-PFC) and/or anterior cingulate cortex and the NOS2 over expression in the AMG, PAG and IF-PFC of mice with OA pain. Thus revealing the antioxidant, anti-inflammatory, and anti-apoptotic actions of these slow-releasing H2S donors in different brain areas involved in the modulation of pain, emotional and cognitive behaviors, 5) the co-administration of low doses of DADS or GYY4137 with a CO releasing molecule or a heme oxygenase-1 enzyme inducer improved the antiallodynic and grip strength recovery effects produced by each of these compounds separately administered and 6) the involvement of the nuclear factor erythroid 2-related factor 2 pathway in the pain-relieving actions of DADS and GYY4137 during OA. In summary, this study reveals a positive interaction between H2S and CO on the modulation of OA pain and suggests that treatment with low doses of slow-releasing H2S donors might be an interesting approach for treating, not only the mechanical allodynia and functional disabilities provoked by OA, but also the emotional and memorial deficits accompanying OA pain.