Efectes d'una dieta de cafeteria restrictiva i del polifenol oleuropeïna en un model experimental d'obesitat induïda per la dieta en rata

Abstract

La prevalença d'obesitat ha patit un ràpid increment a nivell mundial en els darrers 30 anys, especialment en els països desenvolupats, per diversos motius entre els quals destaquen els canvis socioculturals. L'obesitat és un factor de risc de múltiples malalties cròniques no transmissibles com les cardiovasculars, la diabetis mellitus de tipus 2 i diversos tipus de càncer. Actualment, les intervencions terapèutiques més utilitzades són les dietes hipocalòriques, programes d'exercici físic, suplementacions dietètiques amb compostos bioactius, tractaments farmacològics i, en els casos més severs, intervencions quirúrgiques. La restricció calòrica és l'estratègia més utilitzada i la que permet obtenir una reducció del pes corporal més efectiva a curt termini, però presenta l'inconvenient de l'anomenat efecte rebot, consistent en la falta de manteniment del pes perdut un cop s'interromp el tractament. D'altra banda, la suplementació amb compostos bioactius ha despertat molt interès però els resultats pel que fa als seus efectes són encara controvertits.

L'objectiu principal d'aquesta tesi doctoral és caracteritzar i estudiar els efectes antiobesitat d'una dieta de cafeteria restrictiva (CAF-R, amb un 30% de reducció de calories respecte a la dieta de cafeteria CAF), administrada sola o combinada amb un compost natural bioactiu present a les fulles i fruits de l'olivera, l'oleuropeïna (OLE). L'estudi s'ha desenvolupat en el model experimental d'obesitat induïda per la dieta CAF en rata, un dels més utilitzats i que millor reprodueix l'obesitat humana. Aquesta dieta CAF està formada per aliments altament saborosos i calòrics i és capaç de provocar hiperfàgia, augment de pes i adipositat, i alteracions metabòliques com la hiperleptinèmia, la hipertrigliceridèmia i la resistència a la insulina, entre d'altres.

En aquest treball s'han caracteritzat, en primer lloc, els efectes de l'administració durant 8 setmanes de la dieta CAF-R en animals acabats de deslletar. Els resultats indiquen que aquesta dieta redueix el guany de pes corporal, la ingesta calòrica, l'adipositat i les alteracions metabòliques en comparació amb la dieta CAF, mostrant uns efectes intermedis entre aquesta dieta i l'estàndard (pinso). A més, aquests efectes estan associats a una disminució de l'expressió gènica d'Ucp-1, Nrf-1 i Tfam-1 al teixit adipós marró, indicant un efecte regulador de la termogènesi i la biogènesi mitocondrial en aquest teixit. Aquests efectes són apropiats per investigar, a continuació, els efectes de l'administració crònica d'aquesta dieta, sola o combinada amb OLE, en animals obesos. Els resultats dels segon estudi revelen que tant la dieta CAF-R sola com suplementada amb OLE (CAF-RO) milloren les alteracions induïdes per la dieta CAF en els paràmetres biomètrics, de composició corporal i metabòlics analitzats, encara que no reverteixen completament la situació d'obesitat. Malgrat això, l'OLE exerceix un efecte beneficiós addicional sobre la hiperleptinèmia i la resistència a la insulina. A més, l'OLE augmenta la preferència per les concentracions baixes de sucrosa, redueix la preferència per les altes, i disminueix les respostes hedòniques per aquestes últimes, exercint un efecte diferencial respecte a la dieta CAF-R sola, suggerint un possible paper d'aquest polifenol en la regulació del gust dolç. Tant la dieta CAF-R com la CAF-RO disminueixen l'expressió de leptina al teixit adipós i normalitzen l'expressió alterada per l'obesitat del pèptid hipotalàmic Agrp, però només la dieta suplementada amb OLE és capaç de reduir encara més l'adipositat visceral, així com també augmentar l'expressió hipotalàmica del receptor de leptina.

Globalment, els resultats d'aquest estudi pre-clínic aporten dades interessants sobre la possible utilitat d'aquesta estratègia combinada pel tractament de l'obesitat. Estudis futurs amb períodes d'administració més llargs, diferents dosis i/o vies d'administració del polifenol i l'estudi dels efectes en e

La prevalencia de la obesidad ha sufrido un rápido incremento a nivel mundial en los últimos 30 años, especialmente en los países desarrollados, por varios motivos entre los que destacan los cambios socioculturales. La obesidad es un factor de riesgo de múltiples enfermedades no transmisibles como las cardiovasculares, la diabetes mellitus de tipo 2 y varios tipos de cáncer. Actualmente, las intervenciones terapéuticas más utilizadas son las dietas hipocalóricas, programas de ejercicio físico, suplementaciones dietéticas con compuestos bioactivos, tratamientos farmacológicos e intervenciones quirúrgicas. La restricción calórica es la estrategia más utilizada y la que permite obtener una reducción del peso corporal más efectiva a corto plazo, pero presenta el inconveniente del efecto rebote, consistente en la falta de mantenimiento del peso perdido al interrumpir el tratamiento. Por otra parte, la suplementación con compuestos bioactivos ha despertado mucho interés pero los resultados en cuanto a sus efectos son todavía controvertidos. El objetivo principal de esta tesis doctoral es caracterizar y estudiar los efectos antiobesidad de una dieta de cafetería restrictiva (CAF-R, con un 30% de reducción de calorías respecto a la dieta de cafetería CAF), administrada sola o combinada con un compuesto natural bioactivo presente en las hojas y frutos del olivo, la oleuropeína (OLE). El estudio se ha desarrollado en el modelo experimental de obesidad inducida por dieta CAF en rata, uno de los más utilizados y que mejor reproduce la obesidad humana. Esta dieta está formada por alimentos sabrosos y calóricos y es capaz de provocar hiperfagia, aumento de peso y adiposidad, y alteraciones metabólicas como hiperleptinemia, hipertrigliceridemia y resistencia a la insulina. En este trabajo se han caracterizado los efectos de la administración durante 8 semanas de la dieta CAF-R en animales recién destetados. Los resultados indican que esta dieta reduce la ganancia de peso corporal, la ingesta calórica, la adiposidad y las alteraciones metabólicas en comparación con la dieta CAF, mostrando efectos intermedios entre esta dieta y la estándar. Además, estos efectos están asociados a una disminución de la expresión génica de Ucp-1, Nrf-1 y Tfam-1 en el tejido adiposo marrón, indicando un efecto regulador de la termogénesis y la biogénesis mitocondrial. Estos efectos son apropiados para investigar los efectos de la administración crónica de esta dieta, sola o combinada con OLE, en animales obesos. Los resultados del segundo estudio revelan que tanto la dieta CAF-R sola como suplementada con OLE (CAF-RO) mejoran las alteraciones inducidas por la dieta CAF en parámetros biométricos, de composición corporal y metabólicos, aunque no revierten por completo la situación de obesidad. Sin embargo, la OLE ejerce un efecto beneficioso adicional sobre la hiperleptinemia y la resistencia a la insulina. Además, la OLE aumenta la preferencia por concentraciones bajas de sacarosa, reduce la preferencia por altas, y disminuye las respuestas hedónicas por estas últimas, ejerciendo un efecto diferencial respecto a la dieta CAF-R sola, sugiriendo un posible papel en la regulación del sabor dulce. Tanto la dieta CAF-R como la CAF-RO disminuyen la expresión de leptina en el tejido adiposo y normalizan la expresión alterada por la obesidad del péptido hipotalámico Agrp, pero sólo la dieta suplementada con OLE es capaz de reducir aún más la adiposidad visceral, así como también aumentar la expresión hipotalámica del receptor de leptina. Globalmente, los resultados de este estudio preclínico aportan datos interesantes sobre la posible utilidad de esta estrategia combinada para el tratamiento de la obesidad. Estudios futuros con períodos de administración más largos, diferentes dosis y/o vías de administración del polifenol y el estudio de los efectos en el sexo femenino, son necesarios para poder conocer mejor sus efectos y mecanismos de acción.

Obesity has undergone a rapid increase worldwide in the last 30 years, especially in developed countries, mainly due to socio-cultural changes. Obesity is a risk factor for multiple chronic non-communicable diseases such as cardiovascular diseases, type 2 diabetes mellitus and several types of cancer. Nowadays, the most used therapeutic interventions are the hypocaloric diets, physical exercise programs, dietary supplementations using bioactive compounds, pharmacological treatments and, in the most severe cases, surgical interventions. Caloric restriction is the most used strategy and is able to reduce the body weight increase during the first weeks of administration, but has the disadvantage of the so-called rebound effect, consisting in the lack of maintenance of the body weight loss achieved once the treatment is interrupted. On the other hand, the use of bioactive compounds supplementations has attracted a lot of interest, but its results regarding its effects are still controversial. The main objective of this doctoral dissertation is to characterise and study the anti-obesity effects of a calorie-restricted cafeteria diet (CAF-R, with a 30% of calories reduction with respect to the cafeteria diet CAF), administered alone or combined with a bioactive natural compound present in the leaves and fruits of the olive tree, the oleuropein (OLE). The study was performed using the experimental model of cafeteria diet-induced obesity in rats, one of the most used and that best reproduces human obesity. This CAF diet consists of highly palatable and hypercaloric foods that can cause hyperphagia, body weight gain and adiposity, metabolic alterations such as hyperleptinemia, hypertriglyceridaemia, and insulin resistance, among others. Firstly, the effects of the administration of the CAF-R diet for 8 weeks to postweaning animals have been characterised in this work. The results indicates that this diet reduces body weight gain, food intake, adiposity and metabolic alterations compared to the CAF diet, showing intermediate effects between this diet and the control one (chow). In addition, these effects are associated with a decrease of the expression of Ucp-1, Nrf-1 and Tfam-1 genes in the brown adipose tissue, indicating a possible regulatory effect of thermogenesis and mitochondrial biogenesis in this tissue. Then, we decided to study the effects of the chronic administration of this diet, alone or combined with OLE (CAF-RO), in obese animals. The results obtained in the second study reveals that CAF-R diet, alone and supplemented with OLE, improve the alterations induced by the CAF diet in the biometric, body composition and metabolic parameters, although they do not completely reverse the obese state of the animals. Interestingly, OLE supplementation exerts an additional beneficial effect on hyperleptinemia and insulin resistance. In addition, OLE increases the preference for low sucrose concentrations, reduces the preference for high, and decreases the hedonic responses to the higher, inducing a significant effect compared to the CAF-R diet alone that suggests a possible role of this polyphenol in the sweet taste regulation. Moreover, the effects of these dietary therapeutic strategies on the regulation of food intake and energy balance have been studied. Both CAF-R and CAF-RO diets decrease leptin expression in the white adipose tissue and normalise the obesity-altered expression of the Agrp hypothalamic peptide, but only the OLE-supplemented diet reduces the visceral adiposity as well as increases hypothalamic leptin receptor expression. Altogether, the results of this pre-clinical study provide interesting data on the possible usefulness of this combined strategy for obesity treatment. Further studies with longer administration periods, different doses and/or routes of administration of this polyphenol and also the study of the effects on females, are necessary to better understand their effects and mechanisms of action.