New modalities for treating neuropathic pain and associated emotional disorders

Abstract

El dolor neuropàtic és un dolor crònic insuportable que sovint s'acompanya de trastorns emocionals i cognitius com l'ansietat, la depressió, els dèficits de memòria i també l'insomni. A causa de la seva complexitat, el seu tractament clínic encara és insatisfactori. Les teràpies actuals no només tenen múltiples efectes secundaris, sinó que no aconsegueixen inhibir l'ansietat i la depressió associades al dolor neuropàtic, sent necessari el desenvolupament de noves estratègies terapèutiques. Per tant, en ratolins mascles amb dolor neuropàtic induït per la constricció crònica del nervi ciàtic, vam investigar els efectes del disulfur de dialil (DADS) i del complex de diclorometà de fosfinoditioat de morfolina-4-io 4-metoxifenil (morfolino) (GYY4137), dos donants de sulfurs hidrogen (H2S) d'alliberació lenta, sobre el dolor i els trastorns emocionals que l'acompanyen. També vam examinar les possibles millores dels efectes analgèsics i/o ansiolítics i antidepressius dels opioides i cannabinoides induïts pels donants de H2S. Els nostres resultats van mostrar que: 1) l'administració de DADS i GYY4137 va inhibir l'al·lodínia i la hiperalgèsia, així com els comportaments ansiosos i depressius que acompanyen el dolor neuropàtic, 2) el GYY4137 és més potent que el DADS inhibint el dolor, 3) els efectes de DADS i GYY4137 estan mediats principalment per la inhibició de les respostes oxidatives, nociceptives, inflamatòries i apoptòtiques causades per les lesions nervioses, i per la regulació de l'expressió del factor neurotròfic BDNF al sistema nerviós central i/o perifèric, 4) la participació dels canals de potassi Kv7 i l'enzim hemo-oxigenasa-1 en les accions analgèsiques de DADS i GYY4137, 5) la millora dels efectes analgèsics d'agonistes específics, morfina (receptor µ-opioide; MOR), UFP-512 (receptor ¿-opioide; DOR) i JWH-133 (receptor cannabinoide 2; CB2R) induït per donants d'H2S d'alliberació lenta, 6) els efectes ansiolítics i antidepressius de JWH-133 combinats amb GYY4137, 7) aquestes últimes accions es podrien explicar per la regulació positiva de l'expressió de MOR i DOR, el manteniment dels alts nivells de CB2R i l'activació dels sistemes opioide i cannabinoide endògens induïts per DADS i GYY4137 durant el dolor neuropàtic. En conclusió, aquest estudi revela: i) l'ús potencial de donants d'H2S d'alliberació lenta, principalment GYY4137, sols i combinats amb opioides, especialment DOR, com a nova estratègia per al tractament del dolor neuropàtic, i ii) l'administració combinada de GYY4137 amb un agonista CB2R, com a potencial teràpia eficaç per al dolor neuropàtic causat per lesions nervioses perifèriques i els trastorns emocionals que l'acompanyen, amb pocs efectes secundaris.

El dolor neuropático es un dolor crónico insoportable que suele ir acompañado de trastornos emocionales y cognitivos como la ansiedad, la depresión, los déficits de memoria y también el insomnio. Debido a su complejidad, su tratamiento clínico sigue siendo insatisfactorio. Las terapias actuales no solo tienen múltiples efectos secundarios, sino que tampoco logran inhibir la ansiedad y la depresión asociadas al dolor neuropático, siendo necesario el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas. Por lo tanto, en ratones macho con dolor neuropático inducido por la constricción crónica del nervio ciático, investigamos los efectos del disulfuro de dialilo (DADS) y el complejo de morfolin-4-io 4 metoxifenil (morfolino) fosfinoditioato diclorometano (GYY4137), dos liberadores lentos de sulfuro de hidrógeno (H2S), sobre el dolor y los trastornos emocionales que lo acompañan. También examinamos las posibles mejoras de los efectos analgésicos y/o ansiolíticos y antidepresivos de los opioides y cannabinoides inducidos por donantes de H2S. Nuestros resultados mostraron que: 1) la administración de DADS y GYY4137 inhibe la alodinia y la hiperalgesia, así como las conductas ansiosas y depresivas que acompañan al dolor neuropático, 2) GYY4137 es más potente que DADS inhibiendo el dolor, 3) los efectos de DADS y GYY4137 están mediados principalmente por la inhibición de las respuestas oxidativas, nociceptivas, inflamatorias y apoptóticas provocadas por la lesión nerviosa, y por la regulación de la expresión del factor neurotrófico BDNF en sistema nervioso central y/o periférico, 4) la participación de los canales de potasio Kv7 y la enzima hemo oxigenasa-1 en las acciones analgésicas de DADS y GYY4137, 5) la mejora de los efectos analgésicos de agonistas específicos, morfina (receptor opioide µ; MOR), UFP-512 (receptor opioide ¿; DOR) y JWH-133 (receptor de cannabinoide 2; CB2R) inducido por donantes de H2S de liberación lenta, 6) los efectos ansiolíticos y antidepresivos de JWH-133 combinados con GYY4137, 7) estas últimas acciones podrían explicarse por la regulación positiva de la expresión de MOR y DOR , el mantenimiento de los niveles elevados de CB2R y la activación de los sistemas opioide y cannabinoide endógenos inducidos por DADS y GYY4137 durante el dolor neuropático. En conclusión, este estudio revela: i) el uso potencial de los donantes de H2S de liberación lenta, principalmente GYY4137, solos y combinados con opioides, especialmente DOR, como una nueva estrategia para el tratamiento del dolor neuropático, y ii) la administración combinada de GYY4137 con un agonista CB2R, como una terapia potencialmente efectiva para el dolor neuropático causado por una lesión nerviosa periférica y los trastornos emocionales que la acompañan, con pocos efectos secundarios.

Neuropathic pain is an unbearable chronic pain that is often accompanied by emotional and cognitive disorders such as the anxiety, depression, memory deficits, and also insomnia. Due to its complexity, its clinical treatment is still unsatisfactory. The current therapies not only have multiple side effects, but also fail to inhibit the anxiety and depression associated with neuropathic pain, being necessary, the development of new therapeutic strategies. Therefore, in male mice with neuropathic pain induced by chronic constriction of the sciatic nerve, we investigated the effects of diallyl disulfide (DADS) and morpholin-4-ium 4 methoxyphenyl(morpholino) phosphinodithioate dichloromethane complex (GYY4137), two slow-releasing hydrogen sulfide (H2S) donors, on pain and its accompanying emotional disorders. We also examined the possible improvements of the analgesic and/or anxiolytic and antidepressant effects of opioids and cannabinoids induced by H2S donors. Our results showed that: 1) the administration of DADS and GYY4137 inhibited the allodynia and hyperalgesia, as well as the anxiety- and depressive-like behaviors accompanying neuropathic pain, 2) GYY4137 is more potent than DADS inhibiting pain, 3) the effects of DADS and GYY4137 are mainly mediated by inhibiting the oxidative, nociceptive, inflammatory and apoptotic responses caused by nerve injury, and by regulating the expression of the neurotrophic factor BDNF in the central and/or peripheral nervous system, 4) the participation of the Kv7 potassium channels and heme oxygenase-1 enzyme in the analgesic actions of DADS and GYY4137, 5) the improvement of the analgesic effects of specific agonists, morphine (µ-opioid receptor; MOR), UFP-512 (¿-opioid receptor; DOR) and JWH-133 (cannabinoid 2 receptor; CB2R) induced by slow-releasing H2S donors, 6) the anxiolytic and antidepressant effects of JWH-133 combined with GYY4137, 7) these last actions might be explained by the up-regulation of MOR and DOR, the maintenance of the high levels of CB2R and the activation of the endogenous opioid and cannabinoid systems induced by DADS and GYY4137 during neuropathic pain. In conclusion, this study reveals: i) the potential use of slow-releasing H2S donors, principally GYY4137, alone and combined with opioids, specially DOR, as a new strategy for treating neuropathic pain, and ii) the combined administration of GYY4137 with a CB2R agonist, as a potential effective therapy for neuropathic pain caused by peripheral nerve-injury and the accompanying emotional disorders, with few side effects.