Evaluation of cortical microinfarcts in patients with Down syndrome

Abstract

Conclusió: Els resultats d'aquest estudi recolzen la nostra hipòtesi principal que els MIC en la SD estan relacionats amb l'angiopatia amiloide cerebral, possiblement associats a un fenotip d'imatge no hemorràgic de la malaltia. Introducció: Els microinfarts corticals (MIC) són petites lesions isquèmiques del còrtex cerebral que fins fa poc eren invisibles en imatges de ressonància magnètica (RM) i només detectables en estudis post mortem. No obstant això, el desenvolupament de la RM 7T ha permès la seva identificació in vivo. Alguns estudis suggereixen que els MIC són lesions comunes en l'angiopatia amiloide cerebral, juntament amb microhemorràgies cerebrals i siderosi superficial. En la síndrome de Down (SD), la prevalença de factors de risc vascular és baixa, mentre que la prevalença d'angiopatia amiloide cerebral és alta (degut a la sobreproducció de proteïna precursora amiloide i la major deposició de pèptid [Beta]-amiloide al parènquima i als capil·lars cerebrals). La combinació d'aquestes característiques fa que la SD sigui un model òptim per estudiar la patologia amiloide com a possible causa dels MIC. Hipòtesi: Vam hipotetitzar que, en la SD, els MIC estarien relacionats amb l'angiopatia amiloide cerebral, donada l'omnipresència de l'amiloïdosi cerebral i la baixa prevalença de factors de risc vascular en aquesta població. Objectius: El nostre objectiu va ser caracteritzar els MIC en la SD a través de la investigació de la seva prevalença segons l'edat, i al llarg de l'espectre clínic de la Malaltia d'Alzheimer (MA), de la seva distribució topogràfica i de la seva associació amb factors de risc vascular, altres troballes vasculars per neuroimatge, sexe, haplotip APOE, biomarcadors AT(N) en líquid cefalorraquidi i rendiment cognitiu. Mètodes: Aquest estudi transversal amb RM 3T va incloure 364 participants amb RM 3T, dels quals 195 eren adults amb SD (126 asimptomàtics, 29 amb MA prodròmica i 40 amb demència per MA), 63 euploides amb MA esporàdica (43 amb MA prodròmica i 20 amb demència per MA), i 106 controls cognitivament normals. Un neuroradiòleg (cec pel que fa a les dades i els diagnòstics dels participants) va analitzar visualment les imatges de RM 3T per detectar els MIC (utilitzant un protocol prèviament validat), avaluar la càrrega d'hiperintensitats de substància blanca en FLAIR, la presència de lacunes, infarts corticosubcorticals grans, microhemorràgies, i siderosi superficial. Resultats: Es van observar MIC en l'11,8% dels participants amb SD (6,7% d'individus asimptomàtics i 17,4% d'individus amb MA simptomàtica), en el 4,7% dels controls i el 17,5% dels participants amb MA esporàdica (p=0,061). La prevalença de MIC va augmentar amb l'edat i al llarg de l'espectre clínic de la MA en la SD. En la SD, els MIC es van observar predominantment als lòbuls parietals, mentre que en els participants euploides, els MIC es van observar al llarg de les línies parasagitals a les regions frontoparietals. Els participants SD amb MIC van presentar nivells plasmàtics de NfL més alts que aquells sense MIC (p=0,044). En aquest grup, els participants amb MIC van mostrar un nombre major de lacunes (p=0,026) i infarts corticosubcorticals (p=0,004) en comparació amb els participants sense MIC. També es va identificar una tendència a una major prevalença d'hiperintensitats de substància blanca en FLAIR (Fazekas>=2) en els participants amb MIC (p=0,054). Tanmateix, la presència de MIC no es va relacionar amb factors de risc vascular, lesions hemorràgiques, sexe, haplotip APOE o rendiment cognitiu en els participants amb SD, amb MA esporàdica, o en els controls cognitivament normals. Conclusió: Els resultats d'aquest estudi recolzen la nostra hipòtesi principal que els MIC en la SD estan relacionats amb l'angiopatia amiloide cerebral, possiblement associats a un fenotip d'imatge no hemorràgic de la malaltia.

Introducción: Los microinfartos corticales (MIC) son pequeñas lesiones isquémicas en la corteza cerebral que hasta hace poco eran invisibles en imágenes de resonancia magnética (RM) y solo detectables en estudios post mortem. Sin embargo, el desarrollo de la RM 7T ha permitido su detección in vivo. Algunos estudios sugieren que los MIC son lesiones comunes en la angiopatía amiloide cerebral, junto con microhemorragias cerebrales y siderosis superficial. En el síndrome de Down (SD), la prevalencia de factores de riesgo vascular es baja, mientras que la prevalencia de angiopatía amiloide cerebral es alta (debido a la sobreproducción de proteína precursora amiloide y mayor deposición de péptido [Beta]-amiloide en el parénquima y los capilares cerebrales). La combinación de estas características hace que el SD sea un modelo óptimo para estudiar la patología amiloide como posible causa de los MIC. Hipótesis: Hipotetizamos que en el SD, los MIC están relacionados con la angiopatía amiloide cerebral, dada la omnipresencia de la amiloidosis cerebral y la baja prevalencia de factores de riesgo vascular en esta población. Objetivos: Nuestro objetivo fue caracterizar los MIC en el SD a través de la investigación de su prevalencia según la edad y a lo largo del espectro clínico de la enfermedad de Alzheimer (EA), de su distribución topográfica y de su asociación con factores de riesgo vascular, otros hallazgos vasculares por neuroimagen, sexo, haplotipo APOE, biomarcadores AT(N) en el líquido cefalorraquídeo y plasma, y rendimiento cognitivo. Métodos: Este estudio transversal con RM 3T incluyó a 364 participantes con RM 3T, de los cuales 195 eran adultos con SD (126 asintomáticos, 29 con EA prodrómica y 40 con demencia por EA), 63 con EA esporádica (43 con EA prodromal y 20 con demencia por EA) y 106 controles cognitivamente normales. Un neurorradiólogo (ciego a los datos y diagnósticos de los participantes) analizó visualmente las imágenes de RM 3T para detectar los MIC (utilizando un protocolo previamente validado), evaluar la carga de hiperintensidades de sustancia blanca en FLAIR, la presencia de lacunas, infartos corticosubcorticales grandes, microhemorragias y siderosis superficial. Resultados: Se observaron MIC en el 11,8% de los participantes con SD (6,7% de individuos asintomáticos y 17,4% de individuos con EA sintomática), en el 4,7% de los controles y en el 17,5% de los participantes con EA esporádica (p=0,061). La prevalencia de MIC aumentó con la edad y a lo largo del espectro clínico de la EA en el SD. En el SD, los MIC se observaron predominantemente en los lóbulos parietales, mientras que en los participantes euploides, los MIC se observaron a lo largo de las líneas parasagitales en las regiones frontoparietales. En el SD, los participantes con MIC presentaron niveles plasmáticos más altos de NfL que los participantes sin MIC (p=0,044). En este grupo, los participantes con MIC presentaron un mayor número de lagunas (p=0,026) e infartos corticosubcorticales (p=0,004) en comparación con los participantes sin MIC. También se observó una tendencia a una mayor prevalencia de hiperintensidades de sustancia blanca en FLAIR (Fazekas>=2) en los participantes con MIC (p=0,054). Sin embargo, la presencia de MIC no se relacionó con factores de riesgo vascular, lesiones hemorrágicas, sexo, haplotipo APOE o rendimiento cognitivo en los participantes con SD, con EA esporádica o en los controles cognitivamente normales. Conclusión: Los resultados de este estudio respaldan nuestra hipótesis principal de que los MIC en el SD están relacionados con la angiopatía amiloide cerebral, posiblemente asociados con un fenotipo de imagen no hemorrágica de la enfermedad.

Introduction: Cortical microinfarcts (CMI) are small ischemic lesions in the brain cortex that were, until recently, invisible on magnetic resonance imaging (MRI) and only detected in post-mortem studies. However, the development of ultra-high field 7T-MRI allowed their detection in-vivo. Recently, established guidelines for CMI visual detection on 3T-MRI enabled the study of such lesions in large cohorts, linking CMI to vascular risk factors, cardiac dysfunction, reduced cerebral perfusion, stroke, and vascular cognitive impairment. However, a few studies have suggested that CMI is also a common feature of cerebral amyloid angiopathy (CAA), together with cerebral microbleeds and superficial siderosis. Disentangling the potential underlying causes of CMI in the general population is challenging due to the frequent overlap between vascular risk factors and Alzheimer's disease (AD). In Down syndrome (DS), however, the prevalence of classic vascular risk factors is low, while CAA is highly prevalent due to the overproduction of amyloid-precursor protein and increased amyloid-[Beta] (A[Beta]) deposition in the brain parenchyma and vasculature. The combination of these features makes DS a great model for studying amyloid pathology as a possible cause of CMI. However, to our knowledge, no studies assessing CMI in this population have been conducted so far. Hypothesis: We hypothesize that, in DS, CMI are related to CAA pathology, given the ubiquitous brain amyloidosis and low prevalence of vascular risk factors in this population. Objectives: We aimed at characterizing CMI in DS by assessing their prevalence with age and along the AD continuum, their topographic distribution and their association with vascular risk factors, vascular neuroimaging findings, sex, APOE haplotype, fluid AT(N) biomarkers, and cognitive performance. Methods: This single-center cross-sectional study with 3T-MRI scans included participants from a population-based cohort of adults with DS with multimodal AD biomarkers and from a cohort for multimodal biomarker discovery and validation that includes cognitively euploid healthy volunteers and participants with different neurodegenerative diseases. A total of 364 participants with 3T-MRI were included: 195 adults with DS (126 asymptomatic, 29 prodromal AD, and 40 AD-dementia patients), 63 with symptomatic sporadic AD (sAD: 43 prodromal AD and 20 AD-dementia patients), and 106 cognitively unimpaired controls. A neuroradiologist (blind to participant's data and diagnosis) visually analyzed 3T-MRI images to assess the presence and location of CMI (using a validated protocol), the burden of white matter FLAIR hyperintensities, the presence of lacunar infarcts, large corticosubcortical infarcts, microbleeds, and superficial siderosis. Results: CMI were present in 11.8% of participants with DS (6.7% in asymptomatic individuals and 17.4% in patients with symptomatic AD), 4.7% of controls, and 17.5% of symptomatic sporadic AD patients (p=0.061). CMI prevalence increased with age and along the AD clinical continuum in DS. CMI were predominantly located in the parietal lobes in DS and along the frontoparietal parasagittal lines in euploid participants. CMI were significantly related to lacunes (p=0.026), and corticosubcortical infarcts (p=0.004). Also, a trend towards significance was observed in the higher prevalence of WMH (Fazekas>=2) in DS participants with CMI (p=0.054). However, no association of CMI with vascular risk factors, hemorrhagic lesions, sex, APOE haplotype or cognitive performance was observed in DS, symptomatic sporadic AD or cognitively unimpaired controls. Conclusion: Our data support our main hypothesis that cortical microinfarcts in Down syndrome are related to CAA, possibly related to a non-hemorrhagic imaging phenotype of the disease.