Preclinical development of sprayable hydrogels for instant sealing of vascular anastomosis

Abstract

Aquesta tesi doctoral presenta una exploració sobre el desenvolupament, aplicació i avaluació d'un nou adhesiu quirúrgic vascular, Dex:Alg:Den. El treball va començar amb la revisió teòrica de les formulacions del biomaterial, els seus usos convencionals i les necessitats específiques per a cada indicació. La investigació va avançar a través d'un desenvolupament paral·lel d'aspectes acadèmics i assajos de trasllat en el context del pla d'I+D de BioDevek, una startup de dispositius mèdics que treballa per portar a la clínica la pròxima generació de materials quirúrgics. La tesi es pot dividir en el desenvolupament i optimització de les formulacions in vitro i ex vivo, seguretat in vivo, eficàcia in vivo i altres aspectes necessaris per a una efectiva implementació clínica com un segellant vascular.

El conjunt inicial d'experiments in vitro i ex vivo va proporcionar el paper de cadascun dels components del segellant i la interacció entre ells. Seguit pels estudis de seguretat d'acord amb la norma ISO 10993 per a l'avaluació de dispositius mèdics, que confirma de manera exhaustiva la no toxicitat del material utilitzant models in vitro i crònics in vivo. A continuació, es va provar Dex:Alg:Den en diferents models animals, cadascun oferint una plataforma única per mesurar l'eficàcia i la compatibilitat amb els procediments clínics actuals.

Els resultats de la investigació revelen la superior capacitat d'adhesió de Dex:Alg:Den en comparació amb dos segellants disponibles en el mercat, Tisseel i BioGlue. Dex:Alg:Den va ser capaç de mostrar la mateixa força d'adhesió que el material més fort (BioGlue), al mateix temps que proporciona el mateix nivell de biocompatibilitat que el més biocompatible (Tisseel). Altres riscos, com la genotoxicitat o la irritació, que no es captarien en un model animal, també es van provar obtenint resultats favorables.

Aquesta investigació aporta importants perspectives al camp dels adhesius quirúrgics i biomaterials. El potencial de Dex:Alg:Den per millorar els resultats dels pacients en procediments quirúrgics és significatiu, anunciant una nova era en l'aplicació de segellants quirúrgics. Destaca la importància de traduir el coneixement teòric i la comprensió mecanística en aplicacions clíniques pràctiques que puguin millorar la qualitat de l'atenció sanitària i l'experiència del pacient.

Esta tesis doctoral presenta una exploración sobre el desarrollo, aplicación y evaluación de un novedoso adhesivo quirúrgico vascular, Dex:Alg:Den. El trabajo comenzó con la revisión teórica de las formulaciones del biomaterial, sus usos convencionales y las necesidades específicas para cada indicación. La investigación avanzó a través de un desarrollo paralelo de aspectos académicos y ensayos de traslación en el contexto del plan de I+D de BioDevek, una startup de dispositivos médicos que trabaja para llevar a la clínica la próxima generación de materiales quirúrgicos. La tesis se puede dividir en el desarrollo y optimización de las formulaciones in-vitro y ex-vivo, seguridad in-vivo, eficacia in-vivo y otros aspectos necesarios para una efectiva implementación clínica como un sellante vascular.

El conjunto inicial de experimentos in-vitro y ex-vivo proporcionó el papel de cada uno de los componentes del sellante y la interacción entre ellos. Seguido por los estudios de seguridad de acuerdo con la norma ISO 10993 para la evaluación de dispositivos médicos, que confirma de manera exhaustiva la no toxicidad del material utilizando modelos in-vitro y crónicos in-vivo. A continuación, se probó Dex:Alg:Den en diferentes modelos animales, cada uno ofreciendo una plataforma única para medir la eficacia y la compatibilidad con los procedimientos clínicos actuales.

Los hallazgos de la investigación revelan la superior capacidad de adhesión de Dex:Alg:Den en comparación con dos sellantes disponibles en el mercado, Tisseel and BioGlue. Dex:Alg:Den fue capaz de mostrar la misma fuerza de adhesión que el material más fuerte (BioGlue), al mismo tiempo que proporciona el mismo nivel de biocompatibilidad que el más biocompatible(Tisseel). Otros riesgos, como la genotoxicidad o la irritación, que no se captarían en un modelo animal, también se probaron obteniendo resultados favorables.

Esta investigación aporta importantes perspectivas al campo de los adhesivos quirúrgicos y biomateriales. El potencial de Dex:Alg:Den para mejorar los resultados de los pacientes en procedimientos quirúrgicos es significativo, anunciando una nueva era en la aplicación de sellantes quirúrgicos. Destaca la importancia de traducir el conocimiento teórico y la comprensión mecanística en aplicaciones clínicas prácticas que puedan mejorar la calidad de la atención sanitaria y la experiencia del paciente.

This doctoral dissertation presents a thorough exploration into the development, application, and evaluation of a novel vascular surgical sealant, Dex:Alg:Den. The work began with the theoretical understanding of surgical sealant formulation, their conventional uses, and the specific needs for each indication. The research proceeded through a parallel development in which both academic aspects and translational assays were performed in the context of the R&D plan of BioDevek, a medical device start up working to bring to the clinic the next generation of surgical materials. The research in this thesis can be divided into development and optimization of the formulations, in-vivo safety, in-vivo efficacy, and other aspects needed for an effective clinical translation as a vascular sealant.

The initial set of in-vitro ex-vivo experiments established the role of each one of the sealant components and the interplay among all of them. Safety studies according to the ISO 10993 for the evaluation of medical devices comprehensively confirmed the non-toxicity of the material using both in-vitro and chronic in-vivo models. The Dex:Alg:Den was then tested in different large animal models, in which each one offered a unique platform to gauge the efficacy as well as the compatibility with current clinical procedures. The testing of the material in a chronic pig model offered a perspective on the use of the sealant in more complex vascular surgeries.

The findings of the research reveal the superior sealing capability of Dex:Alg:Den in comparison to other two available sealants in the market, Tisseel and BioGlue. Dex:Alg:Den sealant was able to display the same adhesion strength than the strongest material (BioGlue), while in parallel providing the same level of biocompatibility than the most biocompatible (Tisseel). Other risks such as genotoxicity or irritation, which would not have been captured in a regular animal model, were also tested providing favorable results.

This research contributes substantial insights to the field of surgical sealants and biomaterials. The potential of Dex:Alg:Den to improve patient outcomes in surgical procedures is significant, heralding a new era in surgical sealant application. It highlights the importance of translating theoretical knowledge and mechanistic understanding into practical clinical applications that can enhance the quality of healthcare and patient experience.