Targeting metabolic reprogramming in metastatic colorectal and prostate cancer cells to prevent therapeutic failure

Abstract

[eng] Prostate and colorectal cancer are among the cancer types with the highest recurrence and mortality rates. The emergence of drug resistance poses a considerable challenge for effective treatment, especially in the advanced stages of the disease. Metabolic reprogramming is a crucial contributor to the adaptative process of drug resistance and a key hallmark of cancer that enables tumor cells to meet the metabolic and energetic requirements for tumor survival and progression. Then, targeting metabolic reprogramming represents a promising anti-cancer strategy, and understanding the metabolic alterations acquired after drug resistance can provide valuable insights for developing effective combination therapies. In this work, we study metabolic alterations underlying Oxaliplatin, an alkylating agent that impairs DNA replication and transcription by promoting DNA damage through the generation of platinum crosslinks, and Palbociclib, a selective inhibitor of cyclin- dependent kinases 4 and 6 (CDK4/6) that arrests cells in the G1/G0 phase of the cell cycle. Both compounds are commonly employed in cancer therapies and have exhibited efficacy in several types of cancer. This work assesses the metabolic characterization of drug resistance acquisition after these treatments in advanced stages of colorectal and prostate cancer cells, focusing on the aggressive SW620 and PC-3 cell lines, respectively. Based on the metabolic characterization, transcriptomic, and respiratory data, or applying cell-line-specific metabolic reconstructions after data integration using Genome-Scale Metabolic Models (GSMM), our results identify metabolic vulnerabilities in drug-adapted phenotypes and reveal key metabolic pathways on which cancer cells rely to adapt and survive, serving as attractive targets for therapeutic interventions. These pathways include but are not limited to glycolysis, fatty acid metabolism, amino acid metabolism, and oxidative phosphorylation. Our strategy proposes rational therapeutic combinations with Oxaliplatin or Palbociclib to overcome drug resistance in advanced-stage prostate and colorectal cancers based on drug repurposing. These findings include the interaction between metabolic reprogramming and cell cycle regulation, promoting cell cycle arrest in the G1/G0 phase to address Oxaliplatin resistance, and targeting oxidative phosphorylation, mitochondrial metabolism, and reactive oxygen species (ROS) modulation to sensitize cells to Palbociclib. Notably, Palbociclib combination with a ROS modulator represents a successful approach that expands the potential of application across different colorectal models, showing efficacy in preclinical models, significantly compromising in vivo tumor progression in NOD/SCID mice with SW620 tumors and in vitro cell proliferation in both the metastatic SW620 and the primary colorectal cancer HCT116 cell lines. Based on the metabolic reprogramming underlying Oxaliplatin and Palbociclib treatments, this work provides alternative combination therapies by targeting metabolic vulnerabilities that could be further explored to improve treatment outcomes and overcome drug resistance in advanced stages of prostate and colorectal cancers.

[cat] El càncer de pròstata i colorectal es troba entre els tipus de càncer amb majors taxes de recurrència i mortalitat. L'aparició de resistències als fàrmacs suposa un repte considerable per al tractament eficaç, especialment en les fases avançades de la malaltia. La reprogramació metabòlica és un contribuent crucial al procés adaptatiu de resistència als fàrmacs i un segell distintiu clau del càncer que permet a les cèl·lules tumorals satisfer els requisits metabòlics i energètics per a la supervivència i progressió tumoral. Llavors, la reprogramació metabòlica dirigida representa una estratègia anticancerígena prometedora, i comprendre les alteracions metabòliques adquirides després de la resistència als fàrmacs pot proporcionar informació valuosa per desenvolupar teràpies combinades eficaces. En aquest treball estudiem les alteracions metabòliques subjacents a l'oxaliplatí, un agent alquilant que perjudica la replicació i transcripció de l'ADN promovent el dany a l'ADN mitjançant la generació de reticulats de platí, i Palbociclib, un inhibidor selectiu de les quinases dependents de ciclina 4 i 6 (CDK4/6) que atura les cèl·lules en la fase G1/G0 del cicle cel·lular. Tots dos compostos s'utilitzen habitualment en teràpies contra el càncer i han demostrat eficàcia en diversos tipus de càncer. Aquest treball avalua la caracterització metabòlica de l'adquisició de resistència a fàrmacs després d'aquests tractaments en estadis avançats de cèl·lules de càncer colorectal i de pròstata, centrant-se en les agressives línies cel·lulars SW620 i PC-3, respectivament. Basant-nos en la caracterització metabòlica, dades transcriptòmiques i respiratòries, o aplicant reconstruccions metabòliques específiques de línia cel·lular després de la integració de dades utilitzant models metabòlics a escala genòmica (GSMM), els nostres resultats identifiquen vulnerabilitats metabòliques en fenotips adaptats a fàrmacs i revelen vies metabòliques clau en què les cèl·lules canceroses depenen per adaptar-se i sobreviure, servint com a dianes atractives per a intervencions terapèutiques. Aquestes vies inclouen, entre d'altres, la glucòlisi, el metabolisme dels àcids grassos, el metabolisme dels aminoàcids i la fosforilació oxidativa. La nostra estratègia proposa combinacions terapèutiques racionals amb oxaliplatí o Palbociclib per superar la resistència als fàrmacs en càncers de pròstata i colorectal en estadis avançats basats en el reposicionament de fàrmacs. Aquestes troballes inclouen la interacció entre la reprogramació metabòlica i la regulació del cicle cel·lular, la promoció de l'aturada del cicle cel·lular en la fase G1/G0 per abordar la resistència a l'oxaliplatí i l'orientació a la fosforilació oxidativa, el metabolisme mitocondrial i la modulació de les espècies reactives d'oxigen (ROS) per sensibilitzar les cèl·lules a Palbociclib. Cal destacar que la combinació de Palbociclib amb un modulador ROS representa un enfocament reeixit que amplia el potencial d'aplicació a través de diferents models colorectals, mostrant eficàcia en models preclínics, comprometent significativament la progressió tumoral in vivo en ratolins NOD/SCID amb tumors SW620 i la proliferació cel·lular in vitro tant en les línies cel·lulars metastàtiques SW620 com en les línies cel·lulars HCT116 de càncer colorectal primari. Basat en la reprogramació metabòlica subjacent als tractaments amb oxaliplatí i palbociclib, aquest treball proporciona teràpies combinades alternatives dirigides a vulnerabilitats metabòliques que es podrien explorar més a fons per millorar els resultats del tractament i superar la resistència als fàrmacs en estadis avançats dels càncers de pròstata i colorectal.