Genetic risk factors in patients with Myasthenia Gravis and associated Parkinson's Disease

Abstract

La patogènesi, el diagnòstic i el tractament de la malaltia de Parkinson són de creixent interès a causa de l'augment de la morbiditat i la irreversibilitat de la malaltia. Alteracions en el sistema immune exerceixen un paper primordial en el desenvolupament de l'EP, i s'ha suggerit que algunes formes de la malaltia es podrien classificar com a autoimmunes. La miastènia gravis (MG) és una malaltia neuromuscular autoimmune clínicament heterogènia i multifactorial. Tot i que la MG és una malaltia rara, s'han reportat casos a la literatura de pacients amb un doble diagnòstic de Parkinson i MG, on les causes de la seva potencial associació no han estat estudiades en detall. En aquesta tesi, s'han utilitzat tècniques de seqüenciació d'exoma complet (WES) i tipificació dels gens del complex HLA per estudiar el component genètic de 19 nous casos diagnosticats amb MG+Parkinson. Es van identificar al·lels i haplotips rars de l'HLA que podrien actuar com a factors de risc per a totes dues malalties. Mitjançant l'anàlisi WES es van identificar variants genètiques rares i comunes en gens no-HLA que actuen com a possibles factors de risc i modificadors de fenotip en pacients amb MG+Parkinson, cosa que indica una predisposició genètica per a MG+Parkinson, així com la susceptibilitat/ influència per modificar ledat dinici de la MG o malaltia de Parkinson. Les troballes donen suport a la hipòtesi que la MG i la malaltia de Parkinson podrien tenir un rerefons genètic comú i suggereixen que els factors autoimmunes podrien contribuir al desenvolupament de casos de malaltia de Parkinson idiopàtica.

La patogénesis, el diagnóstico y el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (EP) son de creciente interés debido al aumento en la morbilidad y a la irreversibilidad de la enfermedad. Alteraciones en el Sistema inmune desempeñan un papel primordial en el desarrollo de la EP, y se ha sugerido que algunas formas de la enfermedad podrían clasificarse como autoinmunes. La miastenia gravis (MG) es una enfermedad neuromuscular autoinmune clínicamente heterogénea y multifactorial. Aunque la MG es una enfermedad rara, se han reportado casos en la literatura de pacientes con un doble diagnóstico de EP y MG, donde las causas de su potencial asociación no han sido estudiadas en detalle. En esta tesis, se han utilizado técnicas de secuenciación de exoma completo (WES) y tipificación de los genes del complejo HLA para estudiar el componente genético de 19 nuevos casos diagnosticados con MG+EP. Se identificaron alelos y haplotipos raros del HLA que podrían actuar como factores de riesgo para ambas enfermedades. Mediante el análisis WES se identificaron variantes genéticas raras y comunes en genes no-HLA que actúan como posibles factores de riesgo y modificadores de fenotipo en pacientes con MG+EP, lo que indica una predisposición genética para MG+EP, así como la susceptibilidad/influencia para modificar la edad de inicio de la MG o EP. Los hallazgos respaldan la hipótesis de que la MG y la EP podrían tener un trasfondo genético común y sugieren que los factores autoinmunes podrían contribuir al desarrollo de casos de EP idiopática.

The pathogenesis, diagnosis, and treatment of Parkinson's disease (PD) are of increasing interest due to the rise in morbidity and the irreversibility of the disease. Abnormalities in the immune system play a primary role in the development of PD, and it has been suggested that some forms of PD could be classified as an autoimmune disease. Myasthenia gravis (MG) is a heterogenous and multifactorial autoimmune neuromuscular disease. Even though MG is a rare disease, and a neuromuscular disease of aetiology related to autoimmunity processes, case reports have been reported in the literature of patients with a dual diagnosis of PD and MG, where the causes of their potential association have not been extensively studied. In the present thesis, whole exome sequencing (WES) and HLA-typing approaches have been undertaken to study the genetic component of 19 new cases diagnosed with MG+PD. Rare HLA alleles and haplotypes were found to potentially act as risk factors for both diseases. WES analysis identified rare and common genetic variants in non-HLA genes which act as potential risk factors and phenotype modifiers in MG+PD patients, indicating a genetic predisposition for MG+PD and modifying the age at onset of MG or PD. The findings support the hypothesis that MG and PD may have a common genetic background and suggest that autoimmune factors could contribute to the development of idiopathic PD cases.