Biomarcadores de respuesta al tratamiento en enfermedades inflamatorias inmunomediadas. Un paso hacia la medicina personalizada

Abstract

La recerca de biomarcadors de resposta al tractament en pacients amb malalties inflamatòries immunomediadas (IMID) és important per a poder realitzar un abordatge personalitzat de la medicina. A diferència del que succeeix amb altres fàrmacs, les teràpies immunomoduladoras s'administren sense una suficient immunomonitorització. Això suposa un obstacle important per a l'optimització del tractament dels pacients, com és el cas dels pacients amb esclerosi múltiple remitent-recurrent (EMRR).

En aquesta Tesi Doctoral, amb l'objectiu d'identificar biomarcadors de resposta terapèutica, es va realitzar un estudi longitudinal de les principals subpoblacions cel·lulars en sang perifèrica de pacients amb EMRR tractats amb fingolimod, un fàrmac modulador del receptor de la esfingosina 1 fosfat (S1P), molt utilitzat per al tractament de la malaltia. Addicionalment, es van analitzar - abans d'iniciar el tractament- diverses subpoblacions cel·lulars com a potencials biomarcadors pronòstics d'aparició de complicacions, com un brot clínic o una infecció. Els resultats van mostrar que, ja a nivell basal, existeix un patró diferent en les subpoblacions limfocitàries en aquells pacients amb una resposta òptima al fingolimod, comparat amb els que van mostrar una resposta subòptima. Així, els nostres resultats secunden que la implementació en la pràctica clínica de l'estudi basal (abans d'iniciar el tractament) de subpoblacions limfocitàries, principalment dels limfòcits T, podria ser de gran utilitat per a predir la resposta al tractament i el pronòstic dels pacients amb EMRR tractats amb moduladors del receptor de la S1P.

Posteriorment, en un segon estudi, analitzem de forma més dirigida les subpoblacions de limfòcits T com a possibles biomarcadors de predicció de l'activitat de la malaltia. Això ho vam fer en dos grups de pacients, tractats amb fingolimod o amb dimetil fumarato. Els resultats obtinguts van mostrar que la subpoblació de limfòcits Th1Th17 memòria central (CM) juga un paper important en la patogènia de la malaltia i podrien ser un biomarcador predictiu d'activitat, independentment del tractament.

Sobre la base dels resultats obtinguts en tots dos treballs, hem establert un protocol d'immunomonitorización per a pacients amb EMRR de l'hospital Germans Trias i Pujol. Aquest protocol s'inclou actualment en les analítiques de rutina de seguiment dels pacients amb EMRR tractats amb aquests fàrmacs.

La búsqueda de biomarcadores de respuesta al tratamiento en pacientes con enfermedades inflamatorias inmunomediadas (IMID) es importante para poder realizar un abordaje personalizado de la medicina. A diferencia de lo que ocurre con otros fármacos, las terapias inmunomoduladoras se administran sin una suficiente inmuno-monitorización. Ello supone un obstáculo importante para la optimización del tratamiento de los pacientes, como es el caso de los pacientes con esclerosis múltiple remitente-recurrente (EMRR).

En esta Tesis Doctoral, con el objetivo de identificar biomarcadores de respuesta terapéutica, se realizó un estudio longitudinal de las principales subpoblaciones celulares en sangre periférica de pacientes con EMRR tratados con fingolimod, un fármaco modulador del receptor de la esfingosina 1 fosfato (S1P), muy utilizado para el tratamiento de la enfermedad. Adicionalmente, se analizaron - antes de iniciar el tratamiento- diversas subpoblaciones celulares como potenciales biomarcadores pronósticos de aparición de complicaciones, tales como un brote clínico o una infección. Los resultados mostraron que, ya a nivel basal, existe un patrón diferente en las subpoblaciones linfocitarias en aquellos pacientes con una respuesta óptima al fingolimod, comparado con los que mostraron una respuesta subóptima. Así, nuestros resultados apoyan que la implementación en la práctica clínica del estudio basal (antes de iniciar el tratamiento) de subpoblaciones linfocitarias, principalmente de los linfocitos T, podría ser de gran utilidad para predecir la respuesta al tratamiento y el pronóstico de los pacientes con EMRR tratados con moduladores del receptor de la S1P.

Posteriormente, en un segundo estudio, analizamos de forma más dirigida las subpoblaciones de linfocitos T como posibles biomarcadores de predicción de la actividad de la enfermedad. Ello lo hicimos en dos grupos de pacientes, tratados con fingolimod o con dimetil fumarato. Los resultados obtenidos mostraron que la subpoblación de linfocitos Th1Th17 memoria central (CM) juega un papel importante en la patogenia de la enfermedad y podrían ser un biomarcador predictivo de actividad, independientemente del tratamiento.

En base a los resultados obtenidos en ambos trabajos, hemos establecido un protocolo de inmunomonitorización para pacientes con EMRR del hospital Germans Trias i Pujol. Este protocolo se incluye actualmente en las analíticas de rutina de seguimiento de los pacientes con EMRR tratados con estos fármacos.

The research for biomarkers of treatment response in patients with immune-mediated inflammatory diseases (IMID) is important to be able to carry out a personalized approach to medicine. Unlike what happens with other drugs, immunomodulatory therapies are administered without sufficient immunomonitoring. This represents a significant obstacle to optimizing patient treatment, as is the case of patients with relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS).

In this Doctoral Thesis, with the objective of identifying biomarkers of therapeutic response, a longitudinal study of the main cellular subpopulations in peripheral blood of patients with RRMS treated with fingolimod, a drug that modulates the sphingosine 1 phosphate (S1P) receptor, was carried out. widely used for the treatment of disease. Additionally, various cellular subpopulations were analyzed - before starting treatment - as potential prognostic biomarkers for the appearance of complications, such as a clinical relapse or an infection. The results showed that, already at baseline, there is a different pattern in the lymphocyte subpopulations in those patients with an optimal response to fingolimod, compared to those who showed a suboptimal response. Thus, our results support that the implementation in clinical practice of the baseline study (before starting treatment) of lymphocyte subpopulations, mainly T lymphocytes, could be very useful to predict the response to treatment and the prognosis of patients with RRMS treated with S1P receptor modulators.

Subsequently, in a second study, we analyzed T lymphocyte subpopulations in a more targeted manner as possible predictive biomarkers of disease activity. We did this in two groups of patients, treated with fingolimod or dimethyl fumarate. The results obtained showed that the subpopulation of Th1Th17 central memory (CM) lymphocytes plays an important role in the pathogenesis of the disease and could be a predictive biomarker of activity, regardless of the treatment.

Based on the results obtained in both works, we have established an immunomonitoring protocol for patients with RRMS at the Germans Trias i Pujol hospital. This protocol is currently included in the routine follow-up tests of RRMS patients treated with these drugs.