Enfermedad relacionada con la IgG4 y toxicidad por inhibidores de checkpoint: nuevas perspectivas en patología autoinmune hepática

Abstract

L'hepatitis autoimmune (HAI) és una malaltia hepàtica crònica poc prevalent, que pot debutar a qualsevol edat, amb una forma de presentació molt variable. El tractament de primera línia són els corticoides i la azatioprina, sent una de les poques malalties hepàtiques amb una teràpia efectiva. Analíticament es caracteritza per la presència d'autoanticossos i nivells elevats d'immunoglobulina G (IgG). La seva bona resposta al tractament corticoideo, així com la seva caracterització histològica mitjançant la presència de cèl·lules plasmàtiques productores de IgG, han derivat en què alguns autors hagin postulat una possible relació entre la HAI i la malaltia relacionada amb la IgG4 (IgG4-RD), patologia rara d'etiologia desconeguda caracteritzada per la presència d'un infiltrat histològic linfoplasmocitario amb expressió de IgG4, així com d'abundant fibrosi en banda (fibrosi estoriforme) i que clínicament té tendència a formar lesions pseudo-tumorals d'evolució subaguda. No obstant això, fins a la data, són escassos les dades sobre el possible paper que l'infiltrat per IgG4, característica histològica definitòria de la IgG4-RD, podria tenir en els pacients amb HAI. El primer estudi de la present tesi doctoral se centra en l'estudi de l'expressió de cèl·lules plasmàtiques IgG4 en pacients amb HAI i la seva associació amb les característiques tant basals com pronòstiques d'aquests pacients. L'estudi conclou que l'infiltrat hepàtic significatiu per IgG4 en pacients amb HAI s'associa amb una major reacció ductular i malaltia hepàtica més avançada. Si bé inicialment es va creure que la toxicitat hepàtica associada a la immunoteràpia oncològica era similar a la HAI, treballs posteriors han mostrat que les hepatitis inmunomediadas per inhibidors de checkpoint immunològic (ICI) representen un cas especial de toxicitat. En els casos greus d'hepatitis inmunomediada les guies de pràctica clínica recomanen la suspensió permanent de la immunoteràpia. No obstant això, aquests tractaments són en molts casos l'última opció terapèutica dels pacients amb tumors metastásicos, i a més, els pacients amb esdeveniments adversos greus solen tenir una major resposta a la immunoteràpia. El segon article d'aquesta tesi doctoral és un treball prospectiu que va analitzar l'eficàcia i seguretat del retractament amb ICI en pacients amb antecedent d'una hepatitis inmunomediada greu. Es va objectivar que gairebé dos terços dels pacients retratats amb immunoteràpia no van presentar recurrència de l'hepatitis inmunomediada, dada que suggereix que el retractament amb immunoteràpia pot ser una opció segura en aquests pacients.

La hepatitis autoinmune (HAI) es una enfermedad hepática crónica poco prevalente, que puede debutar a cualquier edad, con una forma de presentación muy variable. El tratamiento de primera línea son los corticoides y la azatioprina, siendo una de las pocas enfermedades hepáticas con una terapia efectiva. Analíticamente se caracteriza por la presencia de autoanticuerpos y niveles elevados de inmunoglobulina G (IgG). Su buena respuesta al tratamiento corticoideo, así como su caracterización histológica mediante la presencia de células plasmáticas productoras de IgG, han derivado en que algunos autores hayan postulado una posible relación entre la HAI y la enfermedad relacionada con la IgG4 (IgG4-RD), patología rara de etiología desconocida caracterizada por la presencia de un infiltrado histológico linfoplasmocitario con expresión de IgG4, así como de abundante fibrosis en banda (fibrosis estoriforme) y que clínicamente tiene tendencia a formar lesiones pseudo-tumorales de evolución subaguda. Sin embargo, hasta la fecha, son escasos los datos sobre el posible papel que el infiltrado por IgG4, característica histológica definitoria de la IgG4-RD, podría tener en los pacientes con HAI. El primer estudio de la presente tesis doctoral se centra en el estudio de la expresión de células plasmáticas IgG4 en pacientes con HAI y su asociación con las características tanto basales como pronósticas de estos pacientes. El estudio concluye que el infiltrado hepático significativo por IgG4 en pacientes con HAI se asocia con una mayor reacción ductular y enfermedad hepática más avanzada. Si bien inicialmente se creyó que la toxicidad hepática asociada a la inmunoterapia oncológica era similar a la HAI, trabajos posteriores han mostrado que las hepatitis inmunomediadas por inhibidores de checkpoint inmunológico (ICI) representan un caso especial de toxicidad. En los casos graves de hepatitis inmunomediada las guías de práctica clínica recomiendan la suspensión permanente de la inmunoterapia. Sin embargo, estos tratamientos son en muchos casos la última opción terapéutica de los pacientes con tumores metastásicos, y además, los pacientes con eventos adversos graves suelen tener una mayor respuesta a la inmunoterapia. El segundo artículo de esta tesis doctoral es un trabajo prospectivo que analizó la eficacia y seguridad del retratamiento con ICI en pacientes con antecedente de una hepatitis inmunomediada grave. Se objetivó que casi dos tercios de los pacientes retratados con inmunoterapia no presentaron recurrencia de la hepatitis inmunomediada, dato que sugiere que el retratamiento con inmunoterapia puede ser una opción segura en estos pacientes.

Autoimmune hepatitis (AIH) is a relatively infrequent chronic liver disease that can debut at any age, with a wide spectrum of severity in its presentation. Its mainstay of treatment are corticosteroids and azathioprine, being one of the few chronic liver diseases with an effective treatment. Analytically, it is characterized by autoantibody positivity and high levels of immunoglobulin G (IgG). Its good response to corticosteroid treatment, as well as its histological characterization by the presence of IgG-bearing plasma cells, have led some authors to postulate a possible relationship between AIH and IgG4-related disease (IgG4-RD), a rare disease of unknown etiology characterized by the presence of a lymphoplasmacytic histologic infiltrate with IgG4 expression, as well as abundant storiform fibrosis, and a clinical tendency to form pseudo-tumorous lesions of subacute evolution. However, to date, data on the possible role that IgG4 infiltrate, a defining histological feature of IgG4-RD, might play in patients with AIH are scarce. The first study of the present doctoral thesis focuses on the study of IgG4 plasma cell expression in patients with AIH and its association with both baseline and prognostic characteristics of these patients. The study concludes that significant IgG4 liver infiltrate in patients with AIH is associated with greater ductular reaction and more advanced liver disease. Although liver toxicity associated with oncologic immunotherapy was initially thought to be similar to AIH, subsequent studies have shown that immune checkpoint inhibitor (ICI)-related hepatitis represents a special case of liver toxicity. In severe cases of immune-related hepatitis, clinical practice guidelines recommend permanent discontinuation of immunotherapy. However, these treatments are in many cases the last therapeutic option for patients with metastatic tumors and, in addition, patients with severe adverse events often have a greater response to immunotherapy. The second article presented in this doctoral thesis is a prospective study that analyzed the efficacy and safety of retreatment with ICI in patients with a history of prior severe immune-related hepatitis. It was found that almost two thirds of the patients retreated with immunotherapy did not have recurrence of immune-related hepatitis, suggesting that retreatment with immunotherapy may be a safe option in these patients.