Estudio y caracterización de la inmunoexpresión de la Podoplanina en el carcinoma escamoso de cabeza y cuello virus Papiloma humano negativo

Abstract

El càncer de cap i coll defineix un grup de neoplàsies originades a la cavitat oral, faringe i laringe, sent l'estirp histològica escamosa la més freqüent. La podoplanina està implicada en la carcinogènesi del carcinoma escamós de cap i coll (CECC). La podoplanina és una mucoproteïna transmebrana que s'expressa en l'endoteli limfàtic i que pot sobreexpressar en les cèl·lules tumorals i en l'estroma. L'expressió de la podoplanina a les cèl·lules tumorals indueix l'agregació plaquetar a través de la unió amb el receptor plaquetar CLEC-2. També modula els senyals de transducció que regulen la proliferació, diferenciació, migració, invasió i la transició epitelomesenquimal, i a més, permet adquirir a la cèl·lula tumoral un perfil pluripotencional de cèl·lula mare. Tots ells passos fonamentals en la progressió maligna del CECC i en el desenvolupament de les metàstasis. L'expressió de la podoplanina a l'estroma, als fibroblasts associats al càncer (CAF) i a les cèl·lules immnues permet la remodelació de la matriu extracel·lular i adquirir un microambient tumoral amb característiques immunosupressives. La podoplanina promou la invasió a través de diversos patrons: invasió col·lectiva, TEM parcial o cel·lular individual. A més, la podoplanina actua com a molècula coinhibitòria de les cèl·lules T possibilitant l'evasió immune. Aquest treball de recerca va examinar l'expressió de la podoplanina als CECC VPH negatius i va valorar-ne la correlació amb els paràmetres clínicopatològics (extensió extracapsular, invasió perineural i vasculolimfàtica, estat dels marges de resecció) i estadiatge TNM. A més, va avaluar la potencionalitat pronòstica de la immunoexpressió de la podoplanina amb la presència de recidiva locoregional i la supervivència global. El disseny de l'estudi va ser mitjançant una anàlisi retrospectiva observacional de 70 casos afectes de CECC VPH negatius tractats quirúrgicament entre el 2012 i el 2017, amb un seguiment mínim de 5 anys. Les localitzacions van ser la cavitat oral, orofaringe, laringe i hipofaringe. L'estadiatge TNM va ser definit d'acord amb la classificació dels tumors malignes de la setena edició de la Unió Internacional Contra el Càncer. L'expressió de la podoplanina es va analitzar a través de la immunoreactivitat (IRS) i es va definir en immunoexpressió de baix grau (corresponent a un IRS de 0 a 3) i d'alt grau corresponent a un IRS>3). El grau alt d'expressió de podoplanina va suggerir un comportament agressiu tumoral al presentar una associació estadísticament significativa amb la recidiva locoregional (p=0,002), amb l'extensió extracapsular (p=0,028) i amb els marges de resecció afectes (p=0,028). Tot i això, no es van objectivar diferències estadísticament significatives en la supervivència global amb el grau d'expressió de podoplanina

El cáncer de cabeza y cuello define un grupo de neoplasias originadas en la cavidad oral, faringe y laringe, siendo la estirpe histológica escamosa la más frecuente. La podoplanina está implicada en la carcinogénesis del carcinoma escamoso de cabeza y cuello (CECC). La podoplanina es una mucoproteína transmebrana expresada en el endotelio linfático y puede sobreexpresarse en las células tumorales y en su estroma. La expresión de la podoplanina en las células tumorales induce la agregación plaquetar a través de la unión con el receptor plaquetar CLEC-2. También modula las señales de transducción que regulan la proliferación, diferenciación, migración, invasión, y la transición epiteliomesenquimal, y además, permite adquirir a la célula tumoral un perfil pluripotencional de célula madre. Todos ellos, pasos fundamentales en la progresión maligna del CECC y en el desarrollo de las metástasis. La expresión de la podoplanina en el estroma, en los fibroblastos asociados al cáncer (CAF) y en las células inmnues permite la remodelación de la matriz extracelular y adquirir un microambiente tumoral con características inmunosupresivas. La podoplanina promueve la invasión a través de varios patrones: invasión colectiva, TEM parcial o celular individual. Además, la podoplanina actúa como una molécula coinhibitoria de las células T posibilitando la evasión inmune. Este trabajo de investigación examinó la expresión de la podoplanina en los CECC virus papiloma humano (VPH) VPH negativos y valoró su correlación con los parámetros clínicopatológicos (extensión extracapsular, invasión perineural y vásculolinfática, estado de los márgenes de resección) y estadiaje TNM. Además, evaluó la potencionalidad pronóstica de la inmunoexpresión de la podoplanina con la presencia de recidiva locoregional y la supervivencia global. El diseño del estudio fue mediante un análisis retrospectivo observacional de 70 casos afectos de CECC VPH negativo tratados quirúrgicamente entre el 2012 y 2017, con un seguimiento mínimo de 5 años. Las localizaciones fueron la cavidad oral, orofaringe, laringe e hipofaringe. El estadiaje TNM fue definido acorde a la clasificación de los tumores malignos de la séptima edición de la Unión Internacional Contra el Cáncer. La expresión de la podoplanina se analizó a través de la inmunoreactividad (IRS) y se definió en inmunoexpresión de bajo grado (correspondiente a un IRS de 0 a 3) y de alto grado (correspondiente a un IRS>3). El grado alto de expresión de la podoplanina sugirió un comportamiento tumoral agresivo al presentar una asociación estadísticamente significativa con la recidiva locoregional (p=0,002), con la extensión extracapsular (p=0,028) y con los márgenes de resección afectos (p=0,028). No obstante, no se objetivaron diferencias estadísticamente significativas en la supervivencia global con el grado de expresión de la podoplanina.

Head and neck cancer defines a group of neoplasms originating in the oral cavity, pharynx and larynx. The most frequent histology is squamous cell carcinoma. Podoplanin is implicated in the carcinogenesis of head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC). Podoplanin is a transmembrane mucoprotein that is expressed in the lymphatic endothelium and can be overexpressed in tumor cells and in their stroma. Expression of podoplanin in tumor cells induces platelet aggregation through binding to the platelet receptor CLEC-2. Podoplanin modulates the transduction signals that regulate proliferation, differentiation, migration, invasion, and epitheliomesenchymal transition (EMT), and also tumor cell acquires a pluripotent stem cell profile. All of them are fundamental steps in the malignant progression of HNSCC and in the development of metastases. The expression of podoplanin in the stroma, in the cancer-associated fibroblasts (CAF) and in the immune cells allows the remodeling of the extracellular matrix and the acquisition of a tumor microenvironment with immunosuppressive characteristics. Podoplanin promotes invasion through several patterns: collective invasion, partial EMT, or individual cell. In addition, podoplanin acts as a co-inhibitory molecule for T cells, enabling immune evasion. This research work examined the expression of podoplanin in human papillomavirus HPV-negative HNSCC and assessed its correlation with clinicopathological features (extracapsular extension, perineural and vascular or lymphatic invasion, state of resection margins) and TNM staging. In addition, it evaluated the prognostic role of podoplanin immunoexpression in the presence of locoregional recurrence and overall survival. The study design was through a retrospective observational analysis of 70 cases affected by HPV-negative HNSCC treated surgically between 2012 and 2017, with a minimum follow-up of 5 years. The locations were the oral cavity, oropharynx, larynx, and hypopharynx. TNM staging was defined according to the seventh edition of the American Joint Committe on Cancer (AJCC-TNM). Podoplanin expression was analyzed through immunoreactivity score (IRS) and was defined as low-grade immunoexpression (corresponding to an IRS of 0 to 3) and high-grade immunoexpression (corresponding to an IRS>3). The high degree of podoplanin expression suggested aggressive tumor behavior by presenting a statistically significant association with locoregional recurrence (p=0.002), with extracapsular extension (p=0.028) and affected resection margins (p=0.028). However, no statistically significant differences were found in overall survival with the degree of podoplanin expression.