Desarrollo de herramientas y estrategias para la optimización de la viroterapia oncolítica con adenovirus

Abstract

[spa] El adenocarcinoma ductal de páncreas (PDAC) es una neoplasia muy agresiva con una incidencia prácticamente igual a la mortalidad y con una tasa de supervivencia a los 5 años de alrededor del 10%. Se estima que para 2030 se habrá convertido en la segunda causa de muerte relacionada con cáncer, debido en gran parte a la poca eficacia de los tratamientos actuales. La viroterapia oncolítica presenta un alto potencial para el tratamiento de PDAC. La capacidad de los virus de auto-amplificarse únicamente en las células tumorales, llegando incluso a focos de metástasis, y su capacidad de inducir una activación del sistema inmune permite en un único producto desplegar un ataque multifactorial frente a los tumores. Uno de los virus más utilizados en este contexto es el adenovirus, dado el alto conocimiento que se tiene de su genoma, la facilidad con la que éste puede ser modificado, su eficiencia de producción a grandes títulos y su elevado perfil de bioseguridad. Además, el hecho de poder ser modificados con facilidad permite la inserción de transgenes que ayudan a potenciar el efecto antitumoral. Sin embargo, existen un conjunto de limitaciones que requieren de nuevos desarrollos para el éxito de esta terapia. En este trabajo nos hemos fijado en tres aspectos principales. i) Es fundamental disponer de modelos preclínicos que permitan abordar adecuadamente la interacción de la viroterapia con el sistema inmune. Esto ha sido bastante limitado hasta la fecha dado que las células murinas disponibles son muy poco permisivas a la replicación del adenovirus humano 5. Por ello en el primer bloque de esta tesis nos hemos centrado en estudiar el potencial de la línea celular murina KPC-I como modelo para evaluar el efecto antitumoral de adenovirus oncolíticos en un contexto inmunocompetente. Nuestros datos han revelado que dicha línea celular es susceptible a la infección por parte del adenovirus y permite la replicación de su genoma dando lugar a la liberación de nueva progenie viral infectiva. Hemos identificado posibles mecanismos que podrían explicar la respuesta diferencial a la oncolisis entre las células KPC-I y otras células murinas y hemos demostrado su actividad oncolítica in vivo y su capacidad de activar una respuesta inmune antiviral.

ii) El entorno inmunosupresor de los tumores PDAC estaría interfiriendo en la eficacia de la viroterapia oncolítica. Así en el segundo bloque hemos estudiado los beneficios que aportaría a esta terapia la inhibición de galectina-1, una proteína sobreexpresada en el PDAC con funciones altamente inmunosupresoras. Hemos observado que la inhibición de galectina-1 mediante la administración intratumoral de un adenovirus oncolítico que inhibe su expresión reduce el crecimiento tumoral e induce una respuesta antitumoral sistémica, si bien el mismo efecto no se observa cuando la terapia se administra por vía intravenosa. iii) La administración sistémica de adenovirus oncolíticos se ve en parte limitada por su rápida eliminación del torrente sanguíneo, la elevada transducción hepática y la alta seroprevalencia en la población. En el tercer bloque hemos estudiado el potencial del recubrimiento polimérico de adenovirus oncolíticos con polímeros OM-PBAE y PEG mediante modificaciones genético-químicas estables en la cápside del adenovirus. Los adenovirus recubiertos generados han demostrado mantener su capacidad infectiva, proteger frente a la presencia de anticuerpos neutralizantes y mejorar el tiempo de circulación y la transducción de tumores. Sin embargo, no se ha reducido la transducción hepática.