Insights into Aminofluorination Strategies and Sphingosine Analogue Synthesis towards the Development of Selective SphK2 Inhibitors

dc.contributor
Universitat Rovira i Virgili. Departament de Química Analítica i Química Orgànica
dc.contributor.author
Granell Fort, Albert
dc.date.accessioned
2024-07-03T11:35:32Z
dc.date.issued
2024-06-03
dc.identifier.uri
http://hdl.handle.net/10803/691583
dc.description.abstract
Investigant la síntesi d'anàlegs d'esfingosina com a possibles inhibidors de l'enzim Sphingosine Kinase (SphK), aquesta tesi se centra en dues àrees principals: 1) la síntesi d'anàlegs d’esfingosina per a la teràpia contra el càncer i 2) l'estudi de l'aminofluoració de carbamats d'al·lil utilitzant reactius de iode hipervalent. El Capítol 3 explora intents de preparació enantioselectiva d'anàlegs d’esfingosina amb activitat prometedora d'inhibició contra la SphK2. El treball investiga la interacció entre els anàlegs i el centre actiu de la SphK1/2 a través d’acoblaments moleculars i models d'homologia. Els assajos de viabilitat cel·lular revelen una citotoxicitat insignificant d'un dels anàlegs sintetitzats. El Capítol 4 s'endinsa en l'estudi de l'aminofluoració utilitzant reactius de iode hipervalent aplicats a carbamats d'al·lil, amb l'objectiu de desenvolupar una metodologia per obtenir β-fluoroamines per a la síntesi d'anàlegs d’esfingosina fluorats a C-3. S'exploren els efectes de la substitució i l'acidesa del carbamat, així com la configuració del doble enllaç, en l'eficiència i l'estereoselectivitat de la reacció. Càlculs computacionals, estudis cinètics i gràfics de competició de Hammett s’han emprat per elucidar el mecanisme de la reacció, posant llum sobre els factors decisius per a la selectivitat.
ca
dc.description.abstract
Investigando la síntesis de análogos de esfingosina como posibles inhibidores de la esfingosina quinasa (SphK), esta tesis se centra en dos áreas principales: 1) la síntesis de análogos de esfingosina para la terapia contra el cáncer y 2) el estudio de la aminofluoración de carbamatos de alilo utilizando reactivos de yodo hipervalente. El Capítulo 3 explora intentos de preparación enantioselectiva de análogos de esfingosina con actividad prometedora de inhibición contra SphK2. La investigación estudia la interacción entre los análogos y el centro activo de SphK1/2 a través de acoplamientos moleculares y modelos de homología. Los ensayos de viabilidad celular revelan una citotoxicidad insignificante de uno de los análogos sintetizados. El Capítulo 4 se sumerge en el estudio de la aminofluoración utilizando reactivos de yodo hipervalente aplicados a carbamatos de alilo, con el objetivo de desarrollar una metodología para obtener β-fluoroaminas para la síntesis de análogos de esfingosina fluorados en C-3. Se exploran los efectos de la sustitución y la acidez del carbamato, así como la configuración del doble enlace, en la eficiencia y la estereoselectividad de la reacción.
ca
dc.description.abstract
Investigating the synthesis of sphingosine analogues as potential inhibitors of enzyme Sphingosine Kinase (SphK), this thesis focuses on two main areas: 1) the synthesis of sphingosine analogues for cancer therapy and 2) the study of aminofluorination of allyl carbamates using hypervalent iodine reagents. Chapter 3 explores attempts at the enantioselective preparation of sphingosine analogues with promising inhibition activity against SphK2. The research investigates the interaction between these analogues and the active site of SphK1/2 through molecular dockings and homology modelling. Cell viability assays reveal negligible cytotoxicity of one of the synthesized analogues. Chapter 4 delves into the study of aminofluorination using hypervalent iodine reagents applied to allyl carbamates, aiming to develop a methodology for obtaining β-fluoroamines towards the synthesis of C-3 fluorinated sphingosine analogues. The effects of carbamate substitution and acidity, as well as double bond configuration, on reaction efficiency and stereoselectivity are explored. Computational calculations, kinetic studies and Hammett competition plots are used elucidate the mechanism of the reaction, shedding light on the decisive events for selectivity.
ca
dc.format.extent
279 p.
ca
dc.language.iso
eng
ca
dc.publisher
Universitat Rovira i Virgili
dc.rights.license
ADVERTIMENT. Tots els drets reservats. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.
ca
dc.source
TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)
dc.subject
Esfingosina
ca
dc.subject
Aminofluoració
ca
dc.subject
Aziridinació
ca
dc.subject
Aminofluoración
ca
dc.subject
Aziridinación
ca
dc.subject
Sphingosine
ca
dc.subject
Aminofluorination
ca
dc.subject
Aziridination
ca
dc.subject.other
Ciències
ca
dc.title
Insights into Aminofluorination Strategies and Sphingosine Analogue Synthesis towards the Development of Selective SphK2 Inhibitors
ca
dc.type
info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
dc.type
info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.subject.udc
00
ca
dc.subject.udc
5
ca
dc.subject.udc
54
ca
dc.subject.udc
547
ca
dc.contributor.director
Díaz Giménez, Yolanda
dc.contributor.director
Matheu Malpartida, María Isabel
dc.embargo.terms
12 mesos
ca
dc.date.embargoEnd
2025-06-03T02:00:00Z
dc.rights.accessLevel
info:eu-repo/semantics/embargoedAccess


Documents

Aquest document conté fitxers embargats fins el dia 03-06-2025

Aquest element apareix en la col·lecció o col·leccions següent(s)