Utilització de rituximab en condicions diferents a les aprovades per al tractament de les glomerulopaties i el lupus eritematós sistèmic

Abstract

Després de la publicació del Reial Decret 1015/2009 es va regular la disponibilitat de medicaments en situacions especials, inclòs l'ús en condicions diferents a les autoritzades. L'any 2010 es va establir una normativa a Catalunya que considera que les Comissions de Farmàcia i Terapèutica són les responsables de verificar el compliment dels requisits de les sol·licituds de tractaments en condicions diferents a les aprovades. A l'Hospital Universitari Vall d'Hebron es va establir el Comitè d'Avaluació de Tractaments en Situacions Especials d'Ús (CATSEU) que dóna suport en les decisions sobre aquestes sol·licituds i vetlla per a reduir el risc d'un ús excessiu de medicaments amb proves d'eficàcia poc concloents, amb incertesa sobre la seva toxicitat i amb un cost elevat. Addicionalment, promou el seguiment de l'evolució dels pacients tractats per a generar nova informació amb l'avaluació de resultats i fomenta la realització d'estudis de recerca en determinades situacions clíniques. Actualment, el rituximab continua essent el fàrmac més sol·licitat al CATSEU, i la glomerulonefritis per canvis mínims (GCM), la nefropatia membranosa (NM) i el lupus eritematós sistèmic (LES) segueixen essent les indicacions més freqüents per a les que es sol·licita. En canvi, l'evidència publicada del seu ús en aquestes indicacions és escassa i amb resultats variables. Aquesta manca d'evidència sovint genera incertesa sobre l'aprovació de les sol·licituds, pel que disposar de dades de pacients tractats en el nostre centre pot ser d'ajuda en la presa de decisions. Els resultats del primer estudi, realitzat en 61 pacients amb glomerulopaties tractats amb rituximab, mostren que aquest es va sol·licitar majoritàriament per a pacients amb NM (49,2 %), GCM (24,6 %) i glomerulonefritis membranoproliferativa (GMP) (19,7 %) refractàries a diverses línies de tractaments prèvies o amb corticodependència. En la majoria dels pacients amb NM i GCM es va observar algun grau de resposta, ja sigui completa o parcial, però en els pacients amb GMP i glomeruloesclerosi focal i segmentària (GFS) la resposta va ser escassa. En els pacients amb NM es va observar una disminució significativa en la proteïnúria (6.000 mg/24h vs. 1.468,8 mg/24h; p<0,01) i en els nivells d'anticossos anti-PLA2R abans i després del rituximab. En el cas de la GCM, després del tractament amb rituximab es va observar una disminució significativa en els nivells de proteïnúria respecte els basals (6.000 mg/24h vs. 196,8 mg/24h; p=0,013), així com un augment significatiu dels nivells d'albúmina sèrica. En el segon estudi, es van analitzar els resultats observats en 33 pacients amb manifestacions no nefrològiques del LES tractats amb rituximab, que es va sol·licitar majoritàriament per al tractament de: trombocitopènia (30,3 %), artritis (30,3 %), manifestacions neurològiques (24,2 %) i lupus cutani (15,2 %). La majoria de pacients tractats eren refractaris als tractaments previs utilitzats o presentaven corticodependència. En tres de cada quatre pacients es va descriure una resposta, tot i que la majoria van ser remissions parcials. Addicionalment, es va observar una disminució significativa en la puntuació de l'índex SLEDAI-2K en comparació amb les puntuacions basals (9 punts vs. 1,5 punts; p<0,00001). També hi va haver una disminució significativa en la mediana de brots de la malaltia després de l'ús de rituximab (4 vs. 2, p=0,00008), amb una taxa de 48,4 brots per 100 pacients-any i 37,3 brots per 100 pacients-any, respectivament. Els nivells d'anticossos anti-DNAdc van disminuir significativament després del rituximab. Els millors resultats es van observar en pacients amb trombocitopènia, amb una millora significativa en els recomptes de plaquetes abans i després del tractament, en els pacients amb lupus cutani i en aquells amb manifestacions neurològiques. En canvi, es van descriure pitjors resultats en els pacients amb manifestacions articulars com a simptomatologia principal.

Tras la publicación del Real Decreto 1015/2009 se reguló la disponibilidad de medicamentos en situaciones especiales, incluido el uso en condiciones diferentes a las autorizadas. El año 2010 se estableció una normativa en Cataluña que considera que las Comisiones de Farmacia y Terapéutica son las responsables de verificar el cumplimiento de los requisitos de las solicitudes de tratamientos en condiciones diferentes a las aprobadas. En el Hospital Universitario Vall d'Hebron se estableció el Comité de Evaluación de Tratamientos en Situaciones Especiales (CATSEU) que da soporte a las decisiones sobre estas solicitudes y vela por reducir el riesgo de un uso excesivo de medicamentos con pruebas de eficacia poco concluyentes, con incertidumbre sobre su toxicidad y con un coste elevado. Adicionalmente, promueve el seguimiento de la evolución de los pacientes tratados para generar nueva información con la evaluación de resultados y fomenta la realización de estudios de investigación en determinadas situaciones clínicas. Actualmente, rituximab continúa siendo el fármaco más solicitado al CATSEU, y la glomerulonefritis por cambios mínimos (GCM), la nefropatía membranosa (NM) y el lupus eritematoso sistémico (LES) siguen siendo las indicaciones más frecuentes por las que éste se solicita. En cambio, la evidencia publicada de su uso en estas indicaciones es escasa y con resultados variables. Esta falta de evidencia a menudo genera incertidumbre sobre la aprobación de las solicitudes, por lo que disponer de datos de pacientes tratados en nuestro centro puede ser de ayuda en la toma de decisiones. Los resultados del primer estudio, realizado en 61 pacientes con glomerulopatias tratados con rituximab, muestran que éste se solicitó mayoritariamente para pacientes con NM (49,2 %), GCM (24,6 %) y glomerulonefritis membranoproliferativa (GMP) (19,7 %) refractarias a varias líneas de tratamiento previas o con corticodependencia. En la mayoría de pacientes con NM y GCM se observó algún grado de respuesta, ya sea completa o parcial, pero en los pacientes con GMP y glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GFS) la respuesta fue escasa. En los pacientes con NM se observó una disminución significativa en la proteinuria (6.000 mg/24h vs. 1.468,8 mg/24h; p<0,01) y en los niveles de anticuerpos anti-PLA2R antes y después de rituximab. En el caso de la GCM, después del tratamiento se observó una disminución significativa en los niveles de proteinuria respeto los basales (6.000 mg/24h vs. 196,8 mg/24h; p=0,013), así como un aumento significativo en los niveles de albúmina sérica. En el segundo estudio, se analizaron los resultados observados en 33 pacientes con manifestaciones no nefrológicas del LES tratados con rituximab, que se solicitó mayoritariamente para el tratamiento de: trombocitopenia (30,3 %), artritis (30,3 %), manifestaciones neurológicas (24,2 %) y lupus cutáneo (15,2 %). La mayoría de pacientes tratados eran refractarios a los tratamientos previos utilizados o presentaban corticodependencia. En tres de cada cuatro pacientes se describió una respuesta, aunque la mayoría fueron respuestas parciales. Adicionalmente, se observó una disminución significativa en la puntuación del índice SLEDAI-2K en comparación con las puntuaciones basales (9 puntos vs. 1,5 puntos; p<0,00001). También hubo una disminución significativa en la mediana de brotes de la enfermedad después del uso de rituximab (4 vs. 2, p=0,00008), con una tasa de 48,4 brotes por 100 pacientes-año y 37,3 brotes por 100 pacientes-año, respectivamente. Los niveles de anticuerpos anti-DNAdc disminuyeron significativamente después de rituximab. Los mejores resultados se observaron en pacientes con trombocitopenia, con una mejora significativa en los recuentos de plaquetas antes y después del tratamiento, en los pacientes con lupus cutáneo y en aquellos con manifestaciones neurológicas. En cambio, se describieron peores resultados en los pacientes con manifestaciones articulares como sintomatología principal.

Since 2009, Spanish legislation (Royal Decree 1015/2009) regulates and classifies drug use in special situations, including off-label use. Taking into account that off-label use may increase the hospital spending on drugs and overall risks, the Catalan Health Service released an Instruction in 2010 to regulate its use in Catalonia. This regulation establishes that Drug and Therapeutic Committees are in charge of the evaluation of off-label requests. In the Vall d'Hebron University Hospital, the Committee for the Evaluation of Treatments in Special Situations (CATSEU) was established to support decisions on these requests and to reduce the risk of excessive use of medicines with inconclusive evidence of efficacy, with uncertainty about their toxicity and with a high cost. In addition, it promotes the monitoring of the outcomes of treated patients to generate new information and encourages the conduct of research studies in certain clinical situations. Currently, rituximab remains the most requested drug to CATSEU, and minimal change disease (MCD), membranous nephropathy (MN) and systemic lupus erythematosus (SLE) remain the most frequently requested indications for off-label use of rituximab. On the other hand, published evidence of its use in these indications is scarce and with variable results. This lack of evidence often creates uncertainty about the approval of requests; thus, having data from patients treated at our center can be helpful in decision-making. The results of the first study, which included 61 patients with nephropathies treated with rituximab, show that it was requested primarily for patients with refractory MN (49.2%), MCD (24.6%) and membranoproliferative glomerulonephritis (MPGN) (19.7%). Most patients with MN and MCD had a complete or partial response after rituximab. However, in patients with MPGN and focal segmental glomerulosclerosis (FSGS), the response was scarce. In patients with MN, median proteinuria levels significantly decreased after rituximab (6,000 mg/24h vs. 1,468.8 mg/24hr; p<0.01), as well as anti-PLA2R antibody levels, compared to baseline. A complete or partial response was described with the majority of rituximab cycles in MCD, with a significant decrease in proteinuria (6,000 mg/24h vs. 196.8 mg/24h; p=0.013), as well as a significant increase in serum albumin levels. The results of the second study include 33 patients with non-renal SLE treated with rituximab, which was mainly requested for the treatment of: thrombocytopenia (30.3%), arthritis (30.3%), neurologic manifestations (24.2%) and cutaneous lupus (15.2%). The majority of patients were refractory to previous treatments or were corticodependent. A response was described in most patients, although most were partial responses. There was a significant decrease in the SLEDAI-2K score compared to baseline (9 points vs. 1.5 points; p<0.00001). There was also a significant decrease in the median number of flares after the use of rituximab (4 vs. 9, p=0.00008), with a rate of 48.4 flares per 100 patient-years and 37.3 flares per 100 patient-years, respectively. Anti-dsDNA antibody levels decreased significantly after rituximab. The best results were observed in patients with thrombocytopenia (with significant improvement in platelet counts before and after treatment), in patients with cutaneous lupus, and in those with neurological manifestations. Instead, worse outcomes were described in patients with joint manifestations as primary symptoms.