Modulation of GPCR function by heteromerization

Abstract

Els receptors acoblats a proteïnes G (GPCRs) formen una de les famílies més grans de proteïnes de membrana involucrades en la transducció de senyals. Aquesta família està composta per més de 800 receptors dividits en cinc classes: A, B, C, Adhesion-like i Frizzled. Presenten una estructura comuna amb set alfa-hèlix transmembrana i normalment transmeten el senyal a través d'una proteïna G o beta-arrestina. Aquesta família de receptors està implicada en una gran varietat de vies de transducció de senyals, com la via dependent d'hormones, la senyalització neuroquímica o la major part del processament del senyal sensorial. Per això, són rellevants en moltes malalties, i és per això que el 30% dels medicaments comercialitzats els té com a diana. Tradicionalment, la formació d'oligòmers en els GPCRs només es reduïa a uns pocs tipus. La farmacologia clàssica considera que la resposta del receptor és monomèrica, amb la generació d'un complex ternari format per un lligand, el receptor i la proteïna G associada. Fins ara, s'han demostrat centenars de dímers de GPCR i la rellevància d'aquests complexes és notable. Estudiar com certs lligands modifiquen la dimerització del receptor i, al mateix temps, com aquests fenòmens influeixen en els efectes de certs medicaments podria ser d'interès en aquest camp. Gràcies als últims avenços en computació i metodologies, aquests processos es poden modelar i analitzar in silico.

Los receptores acoplados a proteínas G (GPCRs) forman una de las familias más grandes de proteínas de membrana involucradas en la transducción de señales. Esta familia está compuesta por más de 800 receptores divididos en cinco clases: A, B, C, tipo adhesión y receptores Frizzled. Presentan una estructura común con siete hélices alfa transmembrana y normalmente transmiten la señal a través de una proteína G o beta-arrestina. Esta familia de receptores está involucrada en una gran variedad de vías de transducción de señales, como la vía dependiente de hormonas, la señalización neuroquímica o la mayor parte del procesamiento de señales sensoriales. Por lo tanto, son relevantes en muchas enfermedades, y es por eso que el 30% de los medicamentos comercializados los tiene como objetivo. Tradicionalmente, la formación de oligómeros en los GPCRs se reducía solo a unos pocos tipos. La farmacología clásica considera que la respuesta del receptor es monomérica, con la generación de un complejo ternario formado por un ligando, el receptor y la proteína G asociada. Hasta ahora, se han demostrado cientos de dímeros de GPCR y la relevancia de estos complejos es notable. Estudiar cómo ciertos ligandos modifican la dimerización del receptor y, al mismo tiempo, cómo estos fenómenos influyen en los efectos de ciertos medicamentos podría ser de interés en este campo. Gracias a los últimos avances en computación y metodologías, estos procesos se pueden modelar y analizar in silico.

G protein-coupled receptors (GPCRs) form one of the largest families of membrane proteins involved in signal transduction. This family is comprised of more than 800 receptors divided in five classes: A, B, C, Adhesion-like and Frizzled receptors. They present a common seven transmembrane alpha-helix structure and usually signal through either a G-protein or beta-arrestin. This family of receptors is involved in a high variety of signal transduction pathways, such as the hormone-dependent pathway, the neurochemical signalling or most of the sensory signal processing. They are therefore relevant in a large number of diseases, and that is why 30% of the marketed drugs target them. Traditionally, the formation of oligomers in GPCRs were only reduced to a few types. Classical pharmacology considers the receptor response to be monomeric, with the generation of a ternary complex comprising a ligand, the receptor, and the associated G-protein. By now, hundreds of GPCR dimers have been demonstrated and the relevance of these complexes is notorious. Studying how certain ligands modify receptor's dimerization and, at the same time, how these phenomena influence the effects of certain drugs could be of interest in this field. Thanks to the latest advances in computation and methodologies, these processes can be modelled and analysed in silico.