Nir light controlled release of Pt(II) by means of upconversion nanoparticles

Abstract

La quimioteràpia del càncer es veu limitada per greus efectes secundaris deguts a l'activitat citotòxica inespecífica de les teràpies utilitzades actualment, especialment els fàrmacs basats en *Pt(II). Per a minimitzar aquests efectes indesitjats, s'han adoptat diversos enfocaments basats en l'ús de la llum per a activar els fàrmacs. Aquesta metodologia és una estratègia prometedora per a activar selectivament els fàrmacs citotòxics en el seu lloc d'acció i millorar així la tolerabilitat i seguretat de la quimioteràpia. No obstant això, la majoria dels compostos anticancerígens fotosensibles de *Pt(II) responen a longituds d'ona curtes, que danyen les cèl·lules sanes i tenen poca profunditat de penetració en els teixits. L'ús de nanopartícules de *upoconversión (*UCNPs) per a transformar localment la llum infraroja pròxima (*NIR) en radiació de major energia en el lloc desitjat permet superar aquest problema. L'ús d'aquests sistemes permet reduir la toxicitat sistemàtica, augmentar la captació cel·lular i millorar l'efecte terapèutic al mateix temps que es redueixen els efectes secundaris indesitjables[1]. En aquest treball s'ha desenvolupat una plataforma que conté dos nous complexos *Pt(II)-fotosensibles ancorats a *UCNPs. Es va demostrar que aquests complexos són estables en la foscor i s'activen amb llum ultraviolada. Es van combinar amb *LiYF4; *Yb3+, *Tm3+ *UCNPs, que en absorbir llum *NIR generen emissió UV *upconverted, activant així els complexos de *Pt(II). Per a millorar la solubilitat de la plataforma en medis aquosos, aquestes *UCNPs es van recobrir amb *poli(etilenglicol)-*metil-*eher-*ocatadecil-amina (*mPEG-ODA). La irradiació amb la llum *NIR, més penetrant i menys energètica que la UV i la llum visible, pot provocar menys danys en els teixits tractats. Aquesta nova plataforma mostra el mateix alliberament de *Pt(II) després de la irradiació amb llum UV o *NIR, la qual cosa corrobora la conversió quantitativa de la llum. A més, aquest *nanosistema va incrementar significativament la citotoxicitat en cèl·lules de melanoma A375 després de la seva exposició a radiació de 980 *nm. Els resultats obtinguts indiquen que la *nanoplataforma proposta proporciona una nova eina per a utilitzar *UCNPs combinades amb *Pt(II)-*fotoresponsivo per a generar plataformes interessants per a l'aplicació de quimioteràpia *fotoactivada utilitzant llum *NIR.

La quimioterapia del cáncer se ve limitada por graves efectos secundarios debidos a la actividad citotóxica inespecífica de las terapias utilizadas actualmente, especialmente los fármacos basados en Pt(II). Para minimizar estos efectos indeseados, se han adoptado varios enfoques basados en el uso de la luz para activar los fármacos. Esta metodología es una estrategia prometedora para activar selectivamente los fármacos citotóxicos en su lugar de acción y mejorar así la tolerabilidad y seguridad de la quimioterapia. Sin embargo, la mayoría de los compuestos anticancerígenos fotosensibles de Pt(II) responden a longitudes de onda cortas, que dañan las células sanas y tienen poca profundidad de penetración en los tejidos. El uso de nanopartículas de upoconversión (UCNPs) para transformar localmente la luz infrarroja cercana (NIR) en radiación de mayor energía en el lugar deseado permite superar este problema. El uso de estos sistemas permite reducir la toxicidad sistemática, aumentar la captación celular y mejorar el efecto terapéutico al tiempo que se reducen los efectos secundarios indeseables[1]. En este trabajo se ha desarrollado una plataforma que contiene dos nuevos complejos Pt(II)-fotosensibles anclados a UCNPs. Se demostró que estos complejos son estables en la oscuridad y se activan con luz ultravioleta. Se combinaron con LiYF4; Yb3+, Tm3+ UCNPs, que al absorber luz NIR generan emisión UV upconverted, activando así los complejos de Pt(II). Para mejorar la solubilidad de la plataforma en medios acuosos, estas UCNPs se recubrieron con poli(etilenglicol)-metil-eher-ocatadecil-amina (mPEG-ODA). La irradiación con la luz NIR, más penetrante y menos energética que la UV y la luz visible, puede provocar menos daños en los tejidos tratados. Esta nueva plataforma muestra la misma liberación de Pt(II) tras la irradiación con luz UV o NIR, lo que corrobora la conversión cuantitativa de la luz. Además, este nanosistema incrementó significativamente la citotoxicidad en células de melanoma A375 tras su exposición a radiación de 980 nm. Los resultados obtenidos indican que la nanoplataforma propuesta proporciona una nueva herramienta para utilizar UCNPs combinadas con Pt(II)-fotoresponsivo para generar plataformas interesantes para la aplicación de quimioterapia fotoactivada utilizando luz NIR.

Cancer chemotherapy is limited by severe side effects due to unspecific cytotoxicity activity of currently used therapies, especially Pt(II)-based drugs. In order, to minimize these unwanted effects, several approaches relying on the use of light to activate the drugs have been taken. This methodology is a promising strategy to selectively activate cytotoxicity drugs at their site of action and thus to improving the tolerability and safety of chemotherapy. However, the majority of Pt(II) photosensitive anticancer compounds respond to short wavelengths, which damage healthy cells and have low penetration depths in tissues. The use of upoconversion nanoparticles (UCNPs) to locally transform near infrared (NIR) light into higher energy radiation at the desired site allows overcoming this issue. The use of these systems permits reducing systematic toxicity, increasing the cellular uptake and improving therapeutic effect while reducing undesirable side effects.[1] In this work, a platform that contains two new Pt(II)-photosensitive complexes anchored to UCNPs has been developed. These complexes were shown to be stable in the dark and activated by UV-light. They were combined with LiYF4; Yb3+, Tm3+ UCNPs, which upon absorption of NIR light generate UV upconverted emission, thus activating the Pt(II)-complexes. In order to improve the solubility of the platform in aqueous media these UCNPs were coated with poly(ethyleneglycol)-methyl-eher-ocatadecyl-amine (mPEG-ODA). Irradiation with the more penetrating NIR-light, which is less energetic than UV and visible light, may provoke less damage in the treated tissues. This new platform exhibits the same Pt(II) release after irradiating with either UV or NIR-light corroborating the quantitative light conversion. Furthermore, this nanosystem increased the cytotoxicity significantly in A375 melanoma cancer cells after exposure to 980 nm radiation. The achieved results indicate that the proposed nanoplatform provides a new tool to use UCNPs combined with Pt(II)-photoresponsive to generate interesting platforms for photoactivated chemotherapy application using NIR-light.