Estudio observacional para determinar los niveles de hepcidina en el paciente crítico, para un eventual beneficio con ferroterapia intravenosa

Abstract

INTRODUCCIÓ: L'anèmia és l'anomalia hematològica i analítica més freqüent entre els pacients crítics. La transfusió de sang al·logènica és el seu tractament més freqüent, tot i incrementar la morbiditat. Una alternativa és l'administració de ferro intravenós. Actualment, és conegut que l'hepcidina és la principal hormona reguladora del metabolisme del ferro. Així, la síntesi d'hepcidina augmenta fisiològicament davant l'augment del ferro sèric, per inhibir la seva absorció i utilització i, disminueix davant l'anèmia i la hipòxia per facilitar la seva absorció i utilització. Però, en situacions d'inflamació (pacient crític) la seva síntesi es troba fisiopatològicament incrementada. HIPÒTESI: L'anèmia ferropènica dels pacients crítics estables tractada amb ferro intravenós disminueix els requeriments transfusionals d'hematies d'aquests pacients. OBJECTIU PRINCIPAL: Determinar quins valors d'hepcidina prediuen el benefici del tractament amb ferro intravenós en pacients crítics estables diagnosticats d'anèmia ferropènica. OBJECTIUS SECUNDARIS: 1. Establir la incidència d'anèmia ferropènica en UCI. 2. Determinar si la PCR i PCT prediuen el benefici de la ferroteràpia intravenosa. 3. Estimar l'estalvi transfusional que implica la ferroteràpia intravenosa. 4. Determinar els factors predictius del benefici de la ferroteràpia intravenós. 5. Determinar la incidència d'infeccions. MATERIAL I MÈTODES: Estudi de cohorts posautorització de seguiment prospectiu (octubre 2015-febrer 2019), a l'UCI de l'Hospital Germans Trias i Pujol de Badalona. Criteris d'inclusió: pacients crítics estables amb una estada en UCI > 5 dies, que evolutivament van presentar una hemoglobina (Hb) < 10 g/dL amb algun paràmetre hematimètric de ferropènia (↓VCM i/o HCM i/o CHCM i/o ↑ ADE) i, un IST <16%. Edat >= 18 anys. Criteris d'exclusió: Inestabilitat hemodinàmica, hemorràgia activa, transfusió de > 2 concentrats d'hematies la setmana prèvia i infecció. Mida mostral: Assumint un [Delta]1,8 g/dL de Hb (variància 1), un risc [Alfa]: 5%; una potència: 80%, una significació bilateral i una pèrdua de seguiment del 20%, es va estimar una mida mostral de 47-50 pacients. Definició de benefici del tractament amb ferro sacarosa intravenós: [Delta] de Hb als 15 dies >= 0,8 g/dL, als 30 dies >=1,8 g/dL i, als 90 dies es va normalitzar. Intervenció: En el moment de la inclusió, es va quantificar l'hepcidina, PCR, PCT i es va iniciar el tractament amb ferro sacarosa intravenós. La dosi total es va calcular mitjançant la fórmula de Ganzoni, i es van administrar 200 mg/48 h. Seguiment: Es va determinar la Hb, funció renal i infeccions nosocomials als 15, 30 i 90 dies de l'inici de la ferroteràpia. RESULTATS: Selecció: 800 pacients crítics estables. El 64,3% va desenvolupar anèmia ferropènica durant l'ingrés. A 127 pacients se'ls va practicar un estudi d'anèmies i del ferro. D'aquests, el 54,3% van presentar un IST < 16% i, el 72,5% van complir els criteris d'inclusió/exclusió. El 50% dels pacients van presentar hipofolatèmia, que va ser suplementada. CONCLUSIONS: - Els valors d'hepcidina que van predir el benefici del ferro intravenós en pacients crítics estables diagnosticats d'anèmia ferropènica, als 15 i 30 dies de l'inici de la ferroteràpia, van ser 28 ng/mL i 34,6 ng/mL, respectivament. - La incidència d'anèmia en pacients crítics estables va ser del 71,5% i, d'anèmia ferropènica del 64,3%. - La PCR i la PCT no van predir el benefici del ferro intravenós. - La ferroteràpia intravenosa va evitar la transfusió en el 40,9% dels pacients. - Els factors predictius independents d'un correcte benefici del ferro intravenós, als 15 dies de l'inici de la ferroteràpia, van ser l'hepcidina i l'EPOC. El factor predictiu als 30 dies, va ser la insuficiència renal. - No hi va haver més incidència d'infeccions.

INTRODUCCIÓN: La anemia es la anomalía hematológica y analítica más frecuente entre los pacientes críticos. La transfusión de sangre alogénica es su tratamiento más frecuente, a pesar de incrementar la morbilidad. Una alternativa es la administración de hierro intravenoso. Actualmente, es conocido que la hepcidina es la principal hormona reguladora del metabolismo del hierro. Así, la síntesis de hepcidina aumenta fisiológicamente ante el aumento del hierro sérico, para inhibir su absorción y utilización y, disminuye ante la anemia y la hipoxia para facilitar su absorción y utilización. Pero, en situaciones de inflamación (paciente crítico) su síntesis se encuentra fisiopatológicamente incrementada. HIPÓTESIS: La anemia ferropénica de los pacientes críticos estables tratada con hierro intravenoso disminuye los requerimientos transfusionales de hematíes de dichos pacientes. OBJETIVO PRINCIPAL: Determinar qué valores de hepcidina predicen el beneficio del tratamiento con hierro intravenoso en pacientes críticos estables diagnosticados de anemia ferropénica. OBJETIVOS SECUNDARIOS: 1. Determinar si la PCR y PCT predicen el beneficio de la ferroterapia intravenosa. 2. Estimar el ahorro transfusional que implica la ferroterapia intravenosa. 3. Determinar los factores predictivos del beneficio de la ferroterapia intravenoso. 4. Determinar la incidencia de infecciones en los pacientes que recibieron ferroterapia intravenosa. MATERIAL Y MÉTODOS: Estudio de cohortes posautorización de seguimiento prospectivo (octubre 2015-febrero 2019), en la UCI del Hospital Germans Trias i Pujol de Badalona. Criterios de inclusión: pacientes críticos estables con una estancia en UCI > 5 días, que evolutivamente presentaron una hemoglobina (Hb) < 10 g/dL con algún parámetro hematimétrico de ferropenia ↓ VCM y/o HCM y/o CHCM y/o↑ ADE) y, un IST <16%. Edad >= 18 años. Criterios de exclusión: Inestabilidad hemodinámica, hemorragia activa, transfusión de > 2 concentrados de hematíes la semana previa e infección. Tamaño muestral: Asumiendo un [Delta]1,8 g/dL de Hb (variancia 1), un riesgo [Alfa]: 5%; una potencia: 80%, una significación bilateral y una pérdida de seguimiento del 20%, se estimó un tamaño muestral de 47-50 pacientes. Definición de beneficio del tratamiento con hierro sacarosa intravenoso: [Delta] de Hb a los 15 días >= 0,8 g/dL, a los 30 días >= 1,8 g/dL y, normalización a los 90 días. Intervención: En el momento de la inclusión, se cuantificó la hepcidina, PCR, PCT y se inició el tratamiento con hierro sacarosa intravenoso. La dosis total se calculó mediante la fórmula de Ganzoni, y se administró 200 mg/48 h. Seguimiento: Se determinó la Hb, función renal e infecciones nosocomiales a los 15, 30 y 90 días del inicio de la ferroterapia. RESULTADOS: Selección: 800 pacientes críticos estables. El 64,3% desarrolló anemia ferropénica durante el ingreso. A 127 pacientes se les practicó un estudio de anemias y del hierro. De ellos, el 54,3% presentaron un IST < 16% y, el 72,5% cumplieron los criterios de inclusión/exclusión. El 50% de los pacientes presentaron hipofolatemia, que fue suplementada. Análisis descriptivo: Edad mediana: 69,5 (IC 95%: 61,5-72,5) años. La mayoría varones (61,4%; IC 95%: 46,6-74,3). APACHE II: 25 (IC 95%: 23-27). Antecedente patológico más frecuente: cardiovascular (38,6%; IC 95%: 10-40). Principal motivo de ingreso: shock (43,2%; IC 95%: 29,7- 55,8). En el momento de la determinación de la hepcidina el 75% (IC 95%: 59,6-85,9) de los pacientes presentaron un FG>= 90 mL/min. Durante los 15 días posteriores al inicio de la ferroterapia, el 11,4% (IC 95%: 3,8-24,6) de los pacientes presentaron alguna infección nosocomial y, a los 30 días el 2,3% (IC 95%: 0,06-12,3). La estancia en UCI fue de 38 días (IC 95%: 32-41). El 97,7% (IC 95%: 88,2-99,6) fueron dados de alta de UCI y el 86,4% (IC 95%: 73,3-93,6) sobrevivieron a los 90 días. La dosis media de hierro intravenoso recibida fue de 1673 mg. Análisis bivariante: Parámetro hematimétrico asociado con la anemia ferropénica: ADE (p=0,02). Evolución Hb después de la ferroterapia: Hb inicial: 7,5 (SD 0,8) g/dL. [Delta] Hb a los 15 días: 1,4 g/dL (IC 95%: 0,6-2,2); p<0,000. [Delta] Hb a los 30 días: 2,8 g/dL (IC 95%: 2,5-3,5); p<0,000. [Delta] Hb a los 90 días: 4,5 g/dL (IC 95%: 3,5-5,5); p<0,000. La ferroterapia intravenosa evitó transfundir al 40,9% (IC 95%: 26,3- 56,8) de los pacientes, sobre todo, neurológicos. Curva ROC hepcidina-beneficio ferroterapia a los 15, 30 y 90 días: 0,82 (IC 95%: 0,7-0,92); 0,78 (IC 95%: 0,62-0,89); 0,62 (IC 95%: 0,45-0,77), respectivamente. El mejor punto de corte de la hepcidina que predijo el beneficio de la ferroterapia a los 15 y 30 días, fueron 28 ng/mL y 34,6 ng/mL, respectivamente. Curva ROC PCR y PCT-beneficio ferroterapia a los 15, 30 y 90 días: muy poco predictivas (OR: 0,4-0,6). Factores asociados con el beneficio de la ferroterapia a los 15 días (análisis bivariante): APACHE II (OR: 0,88; IC 95%: 0,78-0,99; p=0,04), EPOC (OR: 0,2; IC 95%: 0,03-0,95; p=0,04), ferritina (OR: 0,9; IC 95%: 0,89-0,99; p=0,03) y hepcidina (0,95; IC 95%: 0,91-0,98; p=0,002). Factores asociados con el beneficio de la ferroterapia a los 30 días (análisis biivariante): insuficiencia renal crónica (OR: 0,05; IC 95%: 0,004-63; p=0,02), insuficiencia renal en el momento extracción de la hepcidina (OR: 0,2; IC 95%: 0,06-0,67; p=0,01), tiempo transcurrido desde el ingreso al inicio de la ferroterapia intravenosa (OR: 0,93; IC 95%: 0,87-0,99; p=0,03) y, hepcidina (OR: 0,96; IC 95%: 0,94-0,99; p=0,04). Análisis multivariante: Mejor modelo predictivo del beneficio de la ferroterapia intravenosa a los 15 días: hepcidina (OR: 0,94; IC 95%: 0,91-0,98; p=0,002) y la EPOC (OR: 0,1; IC 95%: 0,01-0,74; p=0,02). Mejor modelo predictivo del beneficio a los 30 días: insuficiencia renal (OR: 0,98; IC 95%: 0,76-0,97; p=0,04).

CONCLUSIONES: &#61692; Los valores de hepcidina que predijeron el beneficio del hierro intravenoso en pacientes críticos estables diagnosticados de anemia ferropénica, a los 15 y 30 días del inicio de la ferroterapia, fueron 28 ng/mL y 34,6 ng/mL, respectivamente. &#61692; La PCR y la PCT no predijeron el beneficio del hierro intravenoso. &#61692; La ferroterapia intravenosa evitó la transfusión en el 40,9% de los pacientes. &#61692; Los factores predictivos independientes de un correcto beneficio del hierro intravenoso, a los 15 días del inicio de la ferroterapia, fueron la hepcidina y la EPOC. El factor predictivo a los 30 días fue la insuficiencia renal. &#61692; No hubo mayor incidencia de infecciones.

INTRODUCTION: Anaemia is the most common haematological and laboratory abnormality among critically ill patients. Allogeneic blood transfusion is the most common treatment, despite increasing morbidity. An alternative is the administration of intravenous iron. It is now known that hepcidin is the main hormone that regulates iron metabolism. Thus, hepcidin synthesis increases physiologically with the increase in serum iron, to inhibit its absorption and utilization and decreases in cases of anaemia and hypoxia to facilitate its absorption and utilization. However, in situations of inflammation (critically ill patient) its synthesis is pathophysiologically increased. HYPOTHESIS: Iron deficiency anaemia in critically ill stable patients treated with intravenous iron decreases the transfusion requirements of red blood cells in these patients. MAIN OBJECTIVE: To determine which hepcidin values predicts the benefit of intravenous iron therapy in critically ill stable patients diagnosed with iron deficiency anaemia. SECONDARY OBJECTIVES: 1. To determine whether PCR and PCT predict the benefit of intravenous iron therapy. 2. To estimate the transfusion savings involved in intravenous iron therapy. 3. To determine the predictors of the benefit of intravenous iron therapy. 4. Determine the incidence of infections in patients receiving intravenous iron therapy. MATERIAL AND METHODS: Post-authorization cohort study of prospective follow-up (October 2015-February 2019), in the ICU of the Germans Trias i Pujol Hospital in Badalona, Spain. Inclusion criteria: critically ill stable patients with an ICU stay > 5 days, who progressively presented a haemoglobin (Hb) < 10 g/dL with some hematimetric parameters of iron deficiency (↓ MCV and/or HCM and/or HCCM and/or ↑ ADE) and an IST <16%. Age >= 18 years. Exclusion criteria: Hemodynamic instability, active bleeding, transfusion of > 2 red blood cell concentrates the previous week, and infection. Sample size: Assuming [Delta]1.8 g/dL of Hb (variance 1), risk [Alfa]: 5%; power: 80 %, bilateral significance, and a 20% possible loss to follow-up, a sample size of 47-50 patients was estimated. Definition of benefit of intravenous iron sucrose treatment: [Delta] Hb at 15 days >= 0.8 g/dL, at 30 days >= 1.8 g/dL, and at 90 days normalized. Intervention: At the time of inclusion, hepcidin, CRP, PCT were quantified, and treatment with intravenous iron sucrose was initiated. The total dose was calculated using the Ganzoni formula, and 200mg /48h were administered. Follow-up: Hb, renal function, and nosocomial infections were determined at 15, 30, and 90 days after the start of ferrotherapy. RESULTS: Selection: 800 critically ill patients. A total of 64.3% developed iron deficiency anaemia during admission. A total of 127 patients underwent a study of anaemia and iron. Of these, 54.3% had an IST < 16% and 72.5% met the inclusion/exclusion criteria. Fifty percent of the patients had hypofolataemia, which was supplemented. Descriptive analysis: Median age: 69.5 (95% CI: 61.5-72.5) years. The majority were male (61.4%; 95% CI: 46.6-74.3). APACHE II: 25 (95% CI: 23-27). The most frequent pathological antecedent: cardiovascular disease (38.6%; 95% CI: 10-40). Main reason for admission: shock (43.2%; 95% CI: 29.7-55.8). At the time of hepcidin determination, 75% (95% CI: 59.6-85.9) of the patients had a GFR>= 90 mL/min. During the 15 days after the start of iron therapy, 11.4% (95% CI: 3.8-24.6) of the patients had some nosocomial infection and, at 30 days, 2.3% (95% CI: 0.06-12.3). Median ICU stay was 38 days (95% CI: 32-41), 97.7% (95% CI: 88.2-99.6) were discharged from the ICU and 86.4% (95% CI: 73.3-93.6) were still alive at day 90. The mean dose of intravenous iron received was 1673 mg. Bivariate analysis: Hematimetric parameters associated with iron deficiency anaemia: ADE (p=0.02). Hb evolution after ferrotherapy: Initial Hb: 7.5 (SD 0.8) g/dL. [Delta] Hb at 15 days: 1.4 g/dL (95% CI: 0.6-2.2); p<0.000. [Delta] Hb at 30 days: 2.8 g/dL (95% CI: 2.5-3.5); p<0.000. [Delta] Hb at 90 days: 4.5 g/dL (95% CI: 3.5-5.5); p<0.000. Intravenous ferrotherapy avoided transfusion in 40.9% (95% CI: 26.3-56.8) of patients, especially neurological patients. ROC hepcidin-ferrotherapy benefit curve at 15, 30 and 90 days: 0.82 (95% CI: 0.7-0.92); 0.78 (95% CI 0.62-0.89); 0.62 (95% CI: 0.45-0.77), respectively. The best cut-off points for hepcidin that predicted the benefit of ferrotherapy at 15 and 30 days was 28 ng/mL and 34.6 ng/mL, respectively. ROC RCP and PCT-benefit ferrotherapy curve at 15, 30 and 90 days: were very unpredictive (OR: 0.4-0.6). Factors associated with the benefit of iron therapy at 15 days (bivariate analysis): APACHE II (OR: 0.88; 95% CI 0.78-0.99; p=0.04), COPD (OR: 0.2; 95% CI 0.03-0.95; p=0.04), ferritin (OR: 0.9; 95% CI 0.89-0.99; p=0.03) and hepcidin (0.95; 95% CI 0.91-0.98; p=0.002). Factors associated with the benefit of ferrotherapy at 30 days (bivariate analysis): chronic renal failure (OR: 0.05; 95% CI: 0.004-63; p=0.02), renal insufficiency at the time of hepcidin extraction (OR: 0.2; 95% CI 0.06-0.67; p=0.01), time elapsed from admission to initiation of intravenous ferrotherapy (OR: 0.93; 95% CI 0.87-0.99; p=0.03) and hepcidin (OR: 0.96; 95% CI 0.94-0.99; p=0.04). Multivariate analysis: Best predictive model of the benefit of intravenous iron therapy at 15 days: hepcidin (OR: 0.94; 95% CI 0.91-0.98; p=0.002) and COPD (OR: 0.1; 95% CI 0.01-0.74; p=0.02). Best predictive model of benefit at 30 days: renal failure (OR: 0.98; 95% CI 0.76-0.97; p=0.04).

CONCLUSIONS: &#61692; Hepcidin values that predicted the benefit of intravenous iron treatment in critically ill patients diagnosed with iron deficiency anaemia, at 15 and 30 days after the start of iron therapy, were 28 ng/mL and 34.6 ng/mL, respectively. &#61692; CRP and PCT did not predict the benefit of intravenous iron treatment. &#61692; Intravenous ferrotherapy avoided transfusion in 40.9% of patients. &#61692; The independent predictors of a correct benefit of intravenous iron, 15 days after the start of ferrotherapy, were hepcidin and COPD. The predictive factor at 30 days was renal failure. &#61692; There was no increased incidence of infections.