Systemic oncological treatments for advanced esophageal cancer: an assessment of the existing evidence and controversies of their appropriateness

Abstract

Introducció: El càncer d'esòfag avançat (EC) és una malignitat altament agressiva que planteja reptes significatius als pacients i proveïdors de salut a tot el món. Objectius: L'objectiu principal és avaluar de manera exhaustiva els tractaments oncològics sistèmics (SOT) per a l'EC avançat, examinant la seva eficàcia, seguretat i idoneïtat basant-se en l'evidència existent. Mètodes: Aquesta tesi és part d'un projecte més ampli (Projecte ASTAC) que pretén descriure i avaluar l'evidència disponible sobre l'eficàcia i idoneïtat dels fàrmacs anticancerosos en càncers avançats no intestinals digestius (incluent càncer hepatobiliar, gastroesofàgic i pancreàtic avançat). Els tres estudis d'aquesta tesi es van centrar en el càncer d'esòfag (incluent la unió gastroesofàgica): Avaluació de l'eficàcia (Estudi 1: Visió general de revisions sistemàtiques); Avaluació de guies (Estudi 2: Revisió crítica); Síntesi de l'evidència (Estudi 3: Revisió àmplia i mapa de l'evidència). Resultats: L'Estudi 1 va realitzar una revisió general de l'evidència disponible sobre l'eficàcia dels SOT en comparació amb la millor atenció de suport (BSC) o placebo. L'anàlisi va revelar incerteses sobre si els SOT, incluent-hi quimioteràpia (QT), immunoteràpia, teràpies biològiques i dirigides, milloren la supervivència global (OS) i la supervivència lliure de progressió (PFS) respecte a aproximacions més conservadores. La principal limitació va ser la molt baixa certesa de l'evidència a causa de la baixíssima qualitat metodològica de la majoria de les revisions sistemàtiques (SR). A més, aquestes revisions no incloïen resultats importants que podrien influir en la presa de decisions, demanant SR més complets i rigorosas. L'Estudi 2 va avaluar críticament la qualitat metodològica de les guies de pràctica clínica europees (GPC) sobre l'ús de la QT per a l'EC avançat. Els resultats van destacar la baixa qualitat metodològica d'aproximadament la meitat de les GPC publicades des de 2010. Només dues GPC van tenir en compte els valors i les preferències de la població diana durant el desenvolupament de les guies. A més, va haver-hi una manca de recomanacions clíniques creïbles i implementables que donin suport a l'ús de la QT en pacients en etapes avançades. Això suposa reptes pels professionals sanitaris i els responsables de la presa de decisions que confien en aquestes guies per informar les polítiques clíniques. L'Estudi 3 va realitzar una revisió àmplia per identificar l'evidència sobre l'eficàcia i seguretat dels SOT en comparació amb la BSC per a pacients amb càncer gastroesofàgic avançat. La revisió àmplia va incloure 72 estudis, incloent-hi SR, estudis experimentals i observacionals. No obstant això, hi va haver criteris d'inclusió diversos i una manca d'informació sobre la línia de tractament, provocant heterogeneïtat en el pronòstic dels pacients i la definició del grup de control. Aquesta manca de rigor en els dissenys dels estudis pot esbiaixar els resultats i conduir a conclusions errònies. Conclusió: Aquest treball de tesi examina els tractaments oncològics sistèmics per al càncer d'esòfag avançat, revelant problemes en el disseny d'estudis, la presentació de informes i les deficiències en les directrius. Les deficiències metodològiques porten a una certesa de l'evidència molt baixa, la qual cosa requereix una investigació més sòlida. Les crítiques a les directrius clíniques posen de manifest defectes metodològics i recomanacions optimistes. L'incertesa envolta l'eficàcia del tractament en comparació amb els enfocaments conservadors, amb l'èmfasi en la necessitat d'estudis holístics. Sorgeixen preocupacions sobre el possible sobretractament a causa de l'evidència escassa i les inconsistències en les directrius.

Introducción: El cáncer avanzado de esófago es una patología altamente agresiva que plantea desafíos significativos para pacientes y proveedores de atención médica en todo el mundo. Objetivos: El objetivo principal de esta tesis doctoral es evaluar de manera integral los tratamientos oncológicos sistémicos para el cáncer avanzado de esófago, examinando su eficacia, seguridad y adecuación según la evidencia existente. Métodos: Esta tesis doctoral es parte de un proyecto más amplio (Proyecto ASTAC) que tiene como objetivo describir y evaluar la evidencia disponible sobre la eficacia y adecuación de los tratamientos sistémicos en cánceres digestivos no intestinales avanzados (incluidos cáncer hepatobiliar, gastroesofágico y pancreático). Los tres estudios de esta tesis se centraron en el cáncer de esófago (incluida la unión esófago-gástrica): a) Evaluación de la eficacia (Estudio 1: Revisión de revisiones sistemáticas); b) Análisis de guías de práctica clínica (Estudio 2: Revisión crítica); c) Síntesis de evidencia (Estudio 3: Revisión exploratoria y mapa de evidencia). Resultados: En el Estudio 1 se realizó un resumen de la evidencia disponible sobre la eficacia de los tratamientos sistémicos en comparación con los cuidados de soporte o placebo. El análisis reveló incertidumbre sobre si la teraìa sistémica, incluyendo quimioterapia, inmunoterapia, terapias biológicas y dirigidas, mejoran la supervivencia general (OS) y la supervivencia libre de progresión (PFS) en comparación con enfoques más conservadores. La principal limitación fue la muy baja certeza de la evidencia debido a la calidad metodológica críticamente baja de la mayoría de las revisiones sistemáticas. Además, estas revisiones no incluyeron resultados importantes que podrían influir en la toma de decisiones, lo que requiere en el futuro de revisiones sistemáticas más completas y rigurosas. En el Estudio 2 se evaluó críticamente la calidad metodológica de las recomendaciones de las guías de práctica clínica europeas sobre el uso de terapias sistémicas para cáncer de esófago avanzado. Se puso de manifiesto la baja calidad metodológica de aproximadamente la mitad de las guías de práctica clínica publicadas desde 2010. Solo dos guías consideraron los valores y preferencias de la población objetivo durante el desarrollo de sus recomendaciones. Además, se evidenció la falta de recomendaciones clínicamente confiables e implementables que respalden el uso de terapias sistémicas en pacientes en etapas avanzadas. Esto plantea desafíos para los profesionales de la salud y los tomadores de decisiones que dependen de estas recomendaciones para decidir pautas clínicas. En el Estudio 3 se realizó una revisión exploratoria integral para identificar la evidencia sobre la eficacia y seguridad de las terapias sistémicas en comparación con los cuidados de soporte para pacientes con cáncer gastroesofágico avanzado. La revisión exploratoria incluyó 72 estudios, que comprendían revisiones sistemáticas, estudios con diseños experimentales y observacionales. Sin embargo, se identificaron criterios de inclusión diversos y una falta de reporte sobre líneas terapéuticas, así como la definición del brazo de control, lo que conlleva a una heterogeneidad en el pronóstico de los pacientes. Esta falta de rigor en los diseños de estudio podría sesgar los resultados y conducir a conclusiones erróneas. Conclusión: Este trabajo de tesis doctoral examina los tratamientos oncológicos sistémicos para el cáncer de esófago avanzado, revelando problemas en el diseño y el reporte de los estudios, así como en las recomendaciones. Las deficiencias metodológicas llevan a una certeza de evidencia muy baja, lo que requiere una investigación más sólida en el futuro. Las principales críticas a las guías de práctica clínica destacan fallos metodológicos y recomendaciones optimistas. La incertidumbre sobre la eficacia del tratamiento sistémico en comparación con enfoques más conservadores, enfatiza la necesidad de estudios holísticos. Surgen preocupaciones sobre el posible sobretratamiento debido a la escasa evidencia y las inconsistencias en las recomendaciones.

Introduction: Advanced esophageal cancer (EC) is a highly aggressive malignancy that poses significant challenges to patients and healthcare providers worldwide. Objectives: The primary aim of this thesis work is to comprehensively evaluate systemic oncological treatments (SOT) for advanced EC, examining their effectiveness, safety, and appropriateness based on existing evidence. Methods: This thesis work is part of a broader project (ASTAC-Project) that aims to describe and assess the available evidence on the efficacy and appropriateness of anticancer drugs in advanced non-intestinal digestive cancers (including hepatobiliary, gastroesophageal, and pancreatic cancers). The three studies of this thesis work focused on esophageal cancer (including gastroesophageal junction): a) Efficacy evaluation (Study 1: Overview of systematic reviews); b) Guidelines assessment (Study 2: Critical review); c) Evidence synthesis (Study 3: Scoping review and evidence map). Results: Study 1 conducted an overview of available evidence on the efficacy of SOT compared to best supportive care (BSC) or placebo. The analysis revealed uncertainty about whether SOT, including chemotherapy (CT), immunotherapy, biological, and targeted therapy, improves overall survival (OS) and progression free survival (PFS) over more conservative approaches. The main limitation was the very low certainty of evidence due to the critically low methodological quality of most systematic reviews (SR). Additionally, these reviews could not include important outcomes that could influence decision-making, calling in future for more comprehensive and rigorous SR. Study 2 critically assessed the methodological quality of European clinical practice guidelines (CPG) on the use of CT for advanced EC. The findings highlighted the low methodological quality of about half of the published CPG since 2010. Only two CPG considered the values and preferences of the target population during guideline development. Moreover, there was a lack of clinically credible and implementable recommendations supporting the use of CT in advanced stage patients. This poses challenges for healthcare professionals and decision-makers who rely on these guidelines to inform clinical policy. Study 3 conducted a comprehensive scoping review to identify the evidence on the efficacy and safety of SOT compared to BSC for patients with advanced gastroesophageal cancer. The scoping review included 72 studies, comprising SRs, experimental, and observational designs. However, there were diverse inclusion criteria, lack of reporting on therapeutic lines, and control arm definition, leading to heterogeneity in patient prognosis. This lack of rigour in study designs may bias results and lead to flawed conclusions. Conclusion: This thesis work examines SOT for advanced esophageal cancer, revealing issues in study design, reporting, and guideline shortcomings. Methodological deficiencies lead to very low certainty of evidence, requiring more robust research. Critiques of CPG highlight methodological flaws and optimistic recommendations. Uncertainty surrounds treatment efficacy compared to conservative approaches, emphasising the need for holistic studies. Concerns arise about potential overtreatment due to sparse evidence and inconsistencies in guidelines.