Epilepsy from a network perspective

Abstract

[eng] Epilepsy, as stipulated by the ILAE, is a neurological disease marked by and enduring condition that ensures the persistence of epileptic seizures. It is a very heterogenous disease, with a variety of etiologies, disease course and response to treatment. This study delves into the potential improvement of TLE, one of the most prevalent forms of epilepsy, through surgical intervention, while also exploring the associated costs and implications. For patients with TLE whose seizures remain uncontrolled despite drug treatment, surgery can significantly reduce seizure frequency and, in many cases, even lead to a cure. However, surgery can come with risks, and some patients may not experience improvement after the procedure or may encounter cognitive and psychiatric complications. Predicting which patients will benefit the most from surgical intervention has been a challenging task. In recent years, adopting a perspective that views TLE as a condition affecting neuronal networks has yielded some advancements in our ability to predict surgical outcomes. With the aim of predicting the response to surgery of patients with TLE at the individual level in the different domains (seizure recurrence cognitive impairment, motivational deficits), our methodology primarily encompassed the utilization of two advanced neuroimaging modalities: DTI and rs-fMRI. These techniques offer a non-invasive means to comprehensively gauge the structural and functional connectivity of the entire brain. Our data was sourced from a cohort of TLE patients who were deemed candidates for surgical intervention due to the non-efficacy of traditional pharmacological interventions. Initial data acquisition was done prior to undergo a temporal lobe resection. Afterwards, patients were monitored by neurologists, tracking of seizure recurrences during long-term follow-up, as well as assessments of cognitive and emotional outcomes. Additionally, a normative group of

voluntary participants underwent the same neuroimaging protocols, thus providing a comparative baseline. In study 1 and 2 we focused on the outcome of surgery in terms of seizure recurrence. In the first study, we measured the microstructural integrity of the hippocampal subfields contralateral to resection side. Both hippocampi are known to participate in seizure generation, and we hypothesized that the degree of microstructural damage to the non-resected hippocampus could relate to seizure persistence after surgery. Our experiment revealed that patients with decreased microstructural integrity of the contralateral hippocampus were more prone to relapse after surgery. In the second study, we evaluated if the functional connectivity of the whole temporal lobe could be a marker of seizure relapse after surgery. Previous research has pointed to a whole brain network readaptation in patients with drug-resistant TLE, showing increased local and decreased long-range connectivity surrounding the area of origin of the seizures. In our study, we calculated the DC among three regions of the to be resected temporal lobe. We found that a specific reorganization in temporal lobe connectivity, with increased functional connectivity in the temporal pole and the mesial temporal area related to better prognosis after surgery, in terms of curation of having seizures. In Study 3 and 4 we aimed to study the risk of cognitive and mood disorders after resection of the temporal lobe. In the third study, we analyzed the connectivity of both hippocampi to main whole brain resting state networks involved in cognition. Centered on the connectivity pattern of both hippocampi with the resting-state networks (DMN, DAN & EXE) we found differences in the connectivity of these structures relating to verbal learning decline after surgery. Moreover, these differences were found along the longitudinal axis of both hippocampi, highlighting the differences of connectivity in this structure.

Our study revealed that a distinct connectivity pattern among the anterior and posterior regions of the hippocampi with the default mode network and the dorsal attention network could identify those patients who were at risk of verbal learning decline after surgery. Finally, in the fourth study, we compared the patients who developed the novo mood disorders after surgery. Specifically investigating the functional connectivity of the NAcc and the to-be resected hippocampus, we found that patients with a decrease of connectivity between these structures were more prone to develop de novo mood disorders after a surgical resection of the mesial temporal structures. Our investigation yielded the identification of a variety of potential biomarkers, sup- ported by prior empirical evidence. Significantly, in line with the individual heterogeneity of TLE, we assessed these markers at the individual subject level, and prior to temporal resection. The result of our experiments shed light on the intricate relationships between the identified biomarkers and the post-surgery clinical outcomes. Importantly, the approach that we adopted, understanding epilepsy as a network related disease not only proved to be insightful but also generated a novel set of presurgical biomarkers key in TLE surgery. These markers hold significant promise for tailoring personalized guidance for individuals with TLE who are preparing to undergo surgical interventions.

[spa] La epilepsia, según lo estipulado por la ILAE, es una enfermedad neurológica caracterizada por una condición duradera que asegura la persistencia de ataques epilépticos. Es una enfermedad muy heterogénea, con una variedad de etiologías, curso de la enfermedad y respuesta al tratamiento. Este estudio se centra específicamente en la cirugía de la TLE, uno de los tipos más comunes de epilepsia: como el procedimiento quirúrgico puede mejorar la frecuencia de crisis, y con que posibles secuelas es una pregunta difícil de responder a nivel individual. Para los pacientes con TLE cuyas crisis permanecen sin control a pesar del tratamiento farmacológico, la cirugía puede reducir significativamente la frecuencia de las convulsiones y, en muchos casos, incluso conducir a una cura. Sin embargo, la cirugía puede conllevar riesgos, y algunos pacientes pueden no experimentar mejoría después del procedimiento o pueden encontrar complicaciones cognitivas y psiquiátricas. Predecir qué pacientes se beneficiarán más de la intervención quirúrgica es una tarea difícil. En los últimos años, la hipótesis de la TLE como una condición que afecta las redes neuronales ha producido algunos avances en nuestra capacidad para predecir los resultados quirúrgicos. Con el objetivo de predecir la respuesta a la cirugía de pacientes con TLE a nivel individual en diferentes dominios (recurrencia de crisis, déficits cognitivos y atencionales), nuestra metodología abarcó principalmente la utilización de dos modalidades avanzadas de neuroimagen: DTI e imágenes de rs-fMRI. Estas técnicas ofrecen un medio no invasivo para medir la conectividad estructural y funcional de todo el cerebro. Nuestros datos se obtuvieron de una cohorte de pacientes con TLE que se consideraron candidatos para la intervención quirúrgica debido a la no respuesta a fármacos. La adquisición inicial de datos se realizó antes de someterse a una resección del lóbulo temporal. Posteriormente, los pacientes fueron monitoreados por neurólogos, evaluando la recurrencia de crisis durante el seguimiento a largo plazo o la aparición de secuelas cognitivas y psiquiátricas. Además, un grupo normativo de participantes voluntarios se sometió a los mismos protocolos de neuroimagen, proporcionando así una línea de base comparativa. En los estudios 1 y 2 nos centramos en el resultado de la cirugía en cuanto a la recurrencia de las crisis. En el primer estudio, medimos la integridad de los subcampos del hipocampo contralaterales al lado de la resección. Se sabe que ambos hipocampos participan en la generación de las crisis, y planteamos la hipótesis de que el grado de daño microestructural al hipocampo no resecado podría relacionarse con la persistencia de estas después de la cirugía. Nuestro experimento reveló que los pacientes con una pérdida de la integridad microestructural del hipocampo contralateral eran más propensos a la recaída después de la cirugía. En el segundo experimento, evaluamos si la conectividad funcional de todo el lóbulo temporal podría ser un marcador de recaída de las crisis tras la cirugía. Investigaciones previas en pacientes con TLE fármaco-resistente apuntan a una readaptación de toda la red cerebral, con un aumento de la conectividad local y una disminución de la conectividad de largo alcance que rodea el área de origen de las crisis. En nuestro estudio, calculamos el DC de tres regiones del lóbulo temporal a resecar. Encontramos una reorganización de la conectividad del lóbulo temporal, destacando que el incremento de la misma en el polo y en la región temporal mesial se relacionó con un mejor pronóstico después de la cirugía. En los estudios 3 y 4 nuestro objetivo fue estudiar la posibilidad de trastornos cognitivos y del estado de ánimo después de la resección del lóbulo temporal. En el tercer estudio, analizamos la conectividad de ambos hipocampos con las redes de estado de reposo del cerebro involucradas en la cognición. Este estudio se centró en la conectividad entre los

dos hipocampos y las llamadas redes cerebrales de reposo (DMN, DAN & EXE), encontrando diferencias entre la conectividad de estas estructurales y una caída en la capacidad de aprendizaje verbal tras la cirugía. Estas diferencias las hallamos a lo largo del eje longitudinal del hipocampo, destacando por tanto la importancia en las diferencias de conectividad dentro del propio hipocampo. Nuestro estudio reveló que un patrón concreto de conectividad entre ambos hipocampos y las redes de cerebrales de reposo permitía identificar aquellos pacientes con un riesgo elevado de caída de aprendizaje verbal tras la cirugía. Finalmente, en el cuarto estudio, comparamos los pacientes que desarrollaron depresión después de la cirugía. Al investigar específicamente la conectividad funcional del NAcc y el hipocampo resecado, encontramos que los pacientes con una disminución de la conectividad entre estas estructuras eran más propensos a desarrollar trastornos del estado de ánimo de novo después de una resección quirúrgica de las estructuras temporales mesiales. Nuestra investigación produjo la identificación de una variedad de potenciales biomarcadores, respaldados por evidencia empírica previa. Significativamente, en línea con la heterogeneidad individual de la TLE, evaluamos estos marcadores a nivel de individual antes de la resección temporal. El resultado de nuestros experimentos arrojó luz sobre las intrincadas relaciones entre los biomarcadores identificados y los resultados observados. Es importante destacar que el enfoque centrado en entender la epilepsia como una enfermedad de redes cerebrales que adoptamos no solo demostró ser útil, sino que también generó un nuevo conjunto de marcadores. Estos marcadores son prometedores para adaptar la orientación personalizada para las personas con TLE que se están preparando para someterse a intervenciones quirúrgicas.