Orexin-1 receptor blockade and sex effects on the acquisition and extinction of active avoidance

Abstract

Els trastorns relacionats amb l'ansietat afecten milions de persones arreu del món, impactant significativament diferents aspectes de la seva vida i comprometent el seu benestar general. El comportament d'evitació és un dels símptomes fonamentals d'aquests trastorns, representant una resposta conductual desencadenada per nivells de por i ansietat excessius, on els individus intenten "evitar" o eludir estímuls o amenaces percebudes. Quan els nivells d'evitació no són òptims, esdevé una conducta desadaptativa, conduint al desenvolupament de trastorns mentals. És remarcable el fet que els trastorns relacionats amb la por i l'ansietat siguin més prevalents en dones. La recerca animal que utilitza paradigmes de condicionament pavlovians i instrumentals demostren ser molt rellevants per a esbrinar les diferències sexuals en aquests processos d'aprenentatge emocional, incloent la seva extinció, i per explorar els mecanismes fisiològics i neurals subjacents. Estudis recents han destacat l'impacte directe de les hormones sexuals en les memòries emocionals, però el seu paper en l'adquisició i extinció de la conducta d'evitació encara està per estudiar. Les orexines són un tipus de neuropèptid produït per neurones en l'hipotàlem lateral que projecten de manera àmplia per tot el cervell. Des del seu descobriment, s'han vinculat amb una àmplia varietat de funcions fisiològiques i cognitives, com ara l'ansietat i la memòria emocional. No obstant això, el seu paper específic en el comportament d'evitació activa encara no està clar, i comprendre la seva modulació podria oferir idees molt valuoses per millorar els tractaments psicològics i psiquiàtrics de les memòries traumàtiques. L'autoestimulació intracranial al feix prosencefàlic medial del ha demostrat la facilitació de l'adquisició i consolidació de diferents tipus de memòries. No obstant això, els seus efectes en l'extinció de memòries aversives encara no s'han estudiat. Aquesta tesi doctoral té com a objectiu estudiar el comportament d'evitació activa, amb un enfocament particular en la implicació del sistema orexinèrgic - específicament, els receptors OX1R - i el dimorfisme sexual. A més, busca explorar un possible tractament facilitador del comportament d'extinció.

Los trastornos relacionados con la ansiedad afectan a millones de personas en todo el mundo, impactando significativamente diferentes aspectos de su vida y comprometiendo su bienestar general. La conducta de evitación es uno de los síntomas fundamentales de estos trastornos, representando una respuesta conductual desencadenada por niveles de miedo y ansiedad excesivos, donde los individuos intentan "evitar" o eludir estímulos o amenazas percibidas. Cuando los niveles de evitación no son óptimos, se convierte en una conducta desadaptativa, conduciendo al desarrollo de trastornos mentales. Es notable el hecho de que los trastornos relacionados con el miedo y la ansiedad sean más prevalentes en mujeres. La investigación animal que utiliza paradigmas de condicionamiento pavloviano e instrumental ha demostrado ser muy relevante para dilucidar las diferencias sexuales en estos procesos de aprendizaje emocional, incluyendo su extinción, y para explorar los mecanismos fisiológicos y neurales subyacentes. Estudios recientes han destacado el impacto directo de las hormonas sexuales en las memorias emocionales, pero su papel en la adquisición y extinción de la conducta de evitación aún está por estudiar. Las orexinas son un tipo de neuropéptido producido por neuronas en el hipotálamo lateral que proyectan ampliamente por todo el cerebro. Desde su descubrimiento, se han vinculado con una amplia variedad de funciones fisiológicas y cognitivas, como la ansiedad y la memoria emocional. Sin embargo, su papel específico en el comportamiento de evitación activa aún no está claro, y comprender su modulación podría ofrecer ideas muy valiosas para mejorar los tratamientos psicológicos y psiquiátricos de las memorias traumáticas. La autoestimulación intracranial en el fascículo prosencefálico medial ha demostrado facilitar la adquisición y consolidación de diferentes tipos de memorias. Sin embargo, sus efectos en la extinción de memorias aversivas aún no se han estudiado. Esta tesis doctoral tiene como objetivo estudiar la conducta de evitación activa, con un enfoque particular en la implicación del sistema orexinérgico, específicamente los receptores OX1R, y el dimorfismo sexual. Además, busca explorar un posible tratamiento facilitador del comportamiento de extinción.

Anxiety-related disorders affect millions of people worldwide, significantly impacting different aspects of their life and compromising their overall wellbeing. Avoidance behavior stands out as one of the core symptoms of these disorders, representing a behavioral response triggered by excessive fear and anxiety, where individuals attempt to "avoid" or repel perceived threads or stimuli. When avoidance levels are not optimal, it becomes maladaptive, leading to the development of mental disorders. Notably, fear- and anxiety-related disorders are more prevalent in women. Animal research using pavlovian and instrumental paradigms proves invaluable in elucidating sexual differences in these emotional learning processes, including and their extinction, and in exploring the underlying physiological and neural mechanisms. Recent studies have highlighted the direct impact of sex hormones on emotional memories, yet their role in the acquisition and extinction of avoidance behavior is yet to be studied.

Orexins are a type of neuropeptide produced by neurons in the lateral hypothalamus which project widely across the brain. Since their discovery, they have been linked to a wide variety of physiological and cognitive functions, such as anxiety and emotional memory. However, their specific role in active avoidance behavior remains unclear, and understanding their modulation could offer valuable insights into enhancing psychological and psychiatric treatments for traumatic memories.

Intracranial self-stimulation in the medial forebrain bundle has been shown to facilitate the acquisition and consolidation of different types of memories. However, its effects on the extinction of aversive memories is yet to be studied. This dissertation aims to study active avoidance behavior, with a particular focus on the involvement of the orexinergic system - specifically, OX1R receptors - and sexual dimorphism. Additionally, it seeks to explore a potential facilitating treatment of the extinction behavior.