Normalizing flows for neuroimaging research

Abstract

Psychotic disorders are characterized by poorly understood pathophysiological mechanisms, with a remarkable heterogeneity among patients, both cross-sectionally and longitudinally. This results in a lack of definitive biomarkers, whose outcome could greatly benefit from early diagnosis and intervention. In this thesis, we propose to address these challenges in two directions: from a neuroanatomical, and neurochemical standpoints. Although intrinsically different problems, these can be approached from a common perspective: distribution modeling. To achieve this, in both cases we propose tools sustained on the use of Normalizing Flows (NF), a relatively new family of generative-based artificial intelligence methods, characterized by their explicitness, expressiveness, and intrinsic bijectivity, with the ability to work with large-dimensional and/or complex data. These properties are analyzed in this thesis and later adapted for the two objectives. In the first case, we propose a tool to generate highly personalized normative neuroanatomical models. In this context, we need tools able to accurately align observed entities with those of a reference distribution, a process contextualized within a temporal framework. We address the issue by introducing an adaptation of the classic NF models, using Optimal Transport (OT) concepts, to enable the approximation of a source distribution to any target distribution accessible through samples. The bidirectional parametric nature of NF is proposed to be used to 1) enable the dynamic alignment of distributions, while 2) constraining the transformation paths, enforcing them to be smooth. The intrinsic bijectivity of NF is exploited to enable image-to-image translation across different time points, without the need for paired samples, enabling the prediction of individual brain trajectories through the years. In the second case, we propose to target the disentanglement of factors underlying functional alterations already observed at the onset of the disease, as suggested by our experiments. We propose achieving this using available whole-brain mathematical models (WBM), which may help overcome experimental limitations, while further opening the possibility to address causality methodologically. However, their usefulness is sustained by their well-posedness. Thus, we propose to take advantage of the explicitness and expressiveness of NF, considering their limitations in the context of the complex network behavior of the brain, to closely approximate the posterior of the inferred parameters, in an efficient and amortized manner, potentially easing the WBM’s translation to its clinical use. While further work is required, by leveraging the strengths of NF, this thesis aims to pave the way for the development of more precise diagnostic tools for psychotic disorders, extensible to its application to other neurological conditions.

Els trastorns psicòtics es caracteritzen per mecanismes fisiopatològics poc entesos, amb una notable heterogeneïtat entre els pacients, tant transversalment com longitudinal. Això dona lloc a una manca de biomarcadors definitius, l’existència dels quals podria beneficiar enormement el diagnòstic precoç i la intervenció de la malaltia. En aquesta tesi, proposem abordar aquestes dificultats en dues direccions: des d'un punt de vista neuroanatòmic i neuroquímic. Tot i ser problemes intrínsecament diferents, aquests podrien abordar-se des d'una perspectiva comuna: la modelització de distribucions. Per aconseguir-ho, en ambdós casos proposem eines basades en l'ús de Fluxos Normalitzadors (NF), una família relativament nova de mètodes generatius d'intel·ligència artificial, caracteritzats per la seva explicitat, expressivitat i bijectivitat intrínseca, amb la capacitat de treballar amb dades complexes i/o d'alta dimensionalitat. Dites propietats s'analitzen en aquesta tesi i s'adapten amb la finalitat d'assolir els objectius esmentats. En el primer cas, proposem una eina per generar models neuroanatòmics normatius personalitzats. En aquest context, necessitem eines capaces d'ajustar amb precisió les entitats observades amb les d'una distribució de referència, un procés contextualitzat dins d'un marc temporal. Abordem aquesta qüestió introduint una adaptació dels models NF clàssics, utilitzant conceptes de Transport Òptim (OT), per permetre l'aproximació d'una distribució font a qualsevol distribució de destinació accessible a través de mostres. Es proposa utilitzar la naturalesa paramètrica bidireccional dels NF per 1) possibilitar l'ajust dinàmic de les distribucions, mentre 2) restringim els camins de transformació, obligant-los a ser progressius. Així mateix, s'aprofita la bijectivitat intrínseca dels NF per permetre la traducció d'imatge a imatge a través de diferents punts temporals, sense necessitat de disposar de mostres aparellades, permetent la predicció de les trajectòries cerebrals individuals al llarg dels anys. En el segon cas, proposem desentrellar el paper dels factors subjacents a les alteracions funcionals ja observades en el començament de la malaltia, com suggereixen els nostres experiments. Proposem aconseguir-ho utilitzant models matemàtics capaços de generar simulacions a nivell de xarxa cerebral completa, els quals poden ajudar a superar les limitacions experimentals, i a més, obren la possibilitat d'abordar metodològicament la causalitat. No obstant això, la seva utilitat es basa en la seva bona formulació. Així, proposem aprofitar l’explicitat i expressivitat dels NF, considerant les seves limitacions en el context de la complexa xarxa cerebral, per aproximar la distribució posterior dels paràmetres inferits, de manera eficient i amortitzada, amb l'objectiu final de facilitar la translació dels models WBN al seu ús clínic. Tot i que es requereix més treball, aprofitant els punts forts dels NF, aquesta tesi té com a objectiu obrir el camí per al desenvolupament d'eines de diagnòstic més precises per a trastorns psicòtics, extensibles a la seva aplicació a altres condicions neurològiques.