Role of p38α in UVB-induced melanoma development, progression and immune response regulation

Abstract

El melanoma, la forma més agressiva de càncer de pell, continua essent difícil de tractar a causa de la manca de biomarcadors clars de resposta o resistència a les teràpies actuals i les seves complexes interaccions amb el sistema immunitari. Comprendre els mecanismes moleculars subjacents a la progressió del melanoma i la resposta a la immunoteràpia és fonamental per al desenvolupament d'estratègies terapèutiques eficaces. En aquest estudi, hem investigat el paper de p38α , una molècula de senyalització clau, en el desenvolupament i la progressió del melanoma, i el seu impacte al microambient tumoral (MAT) i la resposta a la immunoteràpia. Aquest estudi aporta nous coneixements sobre la doble funció de p38α en el desenvolupament i la progressió del melanoma BrafV600E induït per UVB. Utilitzant models de ratolí, els nostres resultats suggereixen que p38α pot actuar com a supressor tumoral en la transformació de melanòcits induïda per l'activació de l'oncogen BrafV600E i la irradiació UVB, però pot facilitar el creixement i la progressió del tumor de melanoma. L'anàlisi de les cèl·lules immunitàries que infiltren el tumor demostra que p38α contribueix a la progressió del melanoma regulant la immunitat antitumoral, perjudicant les respostes immunitàries citotòxiques i modulant el reclutament i l'activitat de les cèl·lules mieloides immunosupressores. Les nostres resultats revelen perfils d'expressió gènica diferencials entre tumors amb i sense expressió de p38α , particularment en processos relacionats amb la immunitat. Les cèl·lules tumorals regulen l’expressió d’una sèrie de molècules inflamatòries a través de p38α que poden potencialment impactar a la resposta immune antitumoral i al MAT. A més, mostrem que l'absència de p338α a les cèl·lules tumorals condueix a una resposta més favorable al bloqueig de PD-1, cosa que suggereix que dirigir-se p338α podria millorar l'eficàcia de la immunoteràpia en pacients amb melanoma. Una firma gènica associada a p38α identificada en aquest estudi es correlaciona amb una bona resposta a la immunoteràpia en pacients amb melanoma, destacant el potencial translacional de les nostres troballes. En conclusió, el nostre estudi proporciona informació valuosa sobre el paper de p38α en el desenvolupament del melanoma, la progressió i la resposta a la immunoteràpia. Dirigir se a p38α pot representar un enfocament terapèutic prometedor per potenciar la resposta immunitària antitumoral i millorar els resultats dels pacients amb melanoma.

El melanoma, la forma más agresiva de cáncer de piel, sigue siendo difícil de tratar debido a la falta de biomarcadores claros de respuesta o resistencia a las terapias actuales y a sus complejas interacciones con el sistema inmunitario. Comprender los mecanismos moleculares que subyacen a la progresión del melanoma y la respuesta a la inmunoterapia es fundamental para el desarrollo de estrategias terapéuticas eficaces. En este estudio, hemos investigado el papel de p38α, una molécula de señalización clave, en el desarrollo y la progresión del melanoma, y su impacto en el microambiente tumoral (MAT) y la respuesta a la inmunoterapia. Este estudio aporta nuevos conocimientos sobre la doble función de p38α en el desarrollo y la progresión del melanoma BrafV600E inducido por UVB. Utilizando modelos de ratón, nuestros resultados sugieren que p38α puede actuar como supresor tumoral en la transformación de melanocitos inducida por la activación del oncogén BrafV600E y la irradiación UVB, pero puede facilitar el crecimiento y la progresión del tumor de melanoma. El análisis de las células inmunitarias que infiltran el tumor demuestra que p38α contribuye a la progresión del melanoma regulando la inmunidad antitumoral, perjudicando las respuestas inmunitarias citotóxicas y modulando el reclutamiento y la actividad de las células mieloides inmunosupresoras. Nuestros resultados revelan perfiles de expresión génica diferenciales entre tumores con y sin expresión de p38α particularmente en procesos relacionados con la inmunidad. Las células tumorales regulan la expresión de una serie de moléculas inflamatorias a través de p38α que pueden potencialmente impactar en la respuesta inmune antitumoral y en el MAT. Además, mostramos que la ausencia de p38α en las células tumorales conduce a una respuesta más favorable al bloqueo de PD-1, lo que sugiere que dirigirse a p38α podría mejorar la eficacia de la inmunoterapia en pacientes con melanoma. Una firma génica asociada a p38α identificada en este estudio se correlaciona con una buena respuesta a la inmunoterapia en pacientes con melanoma, destacando el potencial traslacional de nuestros hallazgos. En conclusión, nuestro estudio proporciona información valiosa sobre el papel de p38α en el desarrollo del melanoma, la progresión y la respuesta a la inmunoterapia. Dirigirse a p38α puede representar un enfoque terapéutico prometedor para potenciar la respuesta inmunitaria antitumoral y mejorar los resultados de los pacientes con melanoma.

Melanoma, the most aggressive form of skin cancer, remains challenging to treat due to the lack of clear biomarkers of response or resistance to current therapies and its complex interactions with the immune system. Understanding the molecular mechanisms underlying melanoma progression and response to immunotherapy is critical for the development of effective therapeutic strategies. In this study, we have investigated the role of p38α , a key signaling molecule, in melanoma development and progression, and its impact on the tumor microenvironment (TME) and response to immunotherapy. This study provides novel insights into the dual role of p38α in UVB induced BrafV600E melanoma development and progression. Using mouse models, our results suggest that p38α may act as a tumor suppressor in the melanocyte transformation induced by BrafV600E oncogene activation and UVB irradiation but may facilitate melanoma tumor growth and progression. Analysis of the tumor-infiltrating immune cells demonstrates that p38α contributes to melanoma progression by regulating anti-tumor immunity, impairing cytotoxic immune responses, and modulating the recruitment and activity of immunosuppressive myeloid cells. Our findings reveal differential gene expression profiles between tumors with and without p38α expression, particularly in immune-related processes. Tumor cells regulate the expression of a number of inflammatory molecules through p38α that may potentially impact the anti-tumor immune response and the TME. In addition, we show that the absence of p38α in tumor cells leads to a more favorable response to PD-1 blockade, suggesting that targeting p38α could enhance the efficacy of immunotherapy in melanoma patients. A p38α associated gene signature identified in this study correlates with a good response to immunotherapy in melanoma patients, highlighting the translational potential of our findings. In conclusion, our study provides valuable insights into the role of p38α in melanoma development, progression and immunotherapy response. Targeting p38α may represent a promising therapeutic approach to enhance the anti-tumor immune response and improve patient outcomes in melanoma.