Profilaxis de la enfermedad injerto contra receptor con altas dosis de ciclofosfamida post-trasplante: resultados en el trasplante de donante no emparentado, efecto de la dosis de progenitores hematopoyéticos y análisis de biomarcadores de daño endotelial

Abstract

[spa] INTRODUCCIÓN:

El trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (aloTPH) es un procedimiento de alta complejidad indicado en el tratamiento de un gran número de enfermedades hematológicas malignas y no malignas. En sus orígenes, el aloTPH se asoció a una elevada mortalidad derivada de las complicaciones inmunológicas e infecciosas. Gracias a las mejoras en la prevención y el tratamiento de dichas complicaciones, la mortalidad relacionada con el trasplante (MRT) y la supervivencia han mejorado de forma significativa a lo largo de los años. El aloTPH se ha convertido así en un procedimiento estándar de manera que más de un millón de pacientes han recibido un trasplante en los últimos 60 años para el tratamiento de su hemopatía. Los avances más destacables en el aloTPH han sido, entre otros, la incorporación de los donantes no emparentados (DnE) como donantes convencionales, la mejora en la tipificación del HLA, la introducción de los acondicionamientos de intensidad reducida (RIC), la sustitución de la médula ósea (MO) por la sangre periférica (SP) como fuente de progenitores hematopoyéticos y las mejoras en la prevención, diagnóstico y tratamiento de las infecciones. A pesar de todos estos progresos, un número importante de pacientes siguen padeciendo la enfermedad injerto contra receptor (EICR), por lo que sigue siendo esta complicación una causa muy relevante de mortalidad y morbilidad tras el trasplante y, por lo tanto, uno de los aspectos que precisan de mejora.

HIPOTESIS La enfermedad injerto contra receptor (EICR) es una de las complicaciones más frecuentes y graves del trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos. La investigación dirigida a mejorar las estrategias de profilaxis e identificar biomarcadores predictivos de EICR es una prioridad para los equipos de trasplante. En los últimos años, hemos asistido a una importante mejoría en la prevención de la EICR gracias al uso de altas dosis de ciclofosfamida post-trasplante (PTCy). En un contexto tan complejo como el trasplante haploidéntico, donde la disparidad HLA es máxima, PTCy ha reducido de forma significativa la incidencia de las formas graves de EICR, tanto aguda como crónica, convirtiendo este tipo de trasplante en un estándar en multitud de centros a lo largo del mundo. La experiencia de PTCy con donantes convencionales (emparentados y no emparentados) es mucho menor. En este escenario nos planteamos las siguientes hipótesis: 1.Al igual que sucede en el trasplante haploidéntico, PTCy también es eficaz ysegura en la prevención de EICR en los receptores de trasplantes dedonantes no emparentados HLA idénticos o con una diferencia antigénica.Esta eficacia se mantiene incluso con un esquema reducido deinmunosupresión consistente en PTCy con tacrólimus en lugar de PTCy mástacrólimus y micofenolato de mofetilo.

2.En el ámbito de la profilaxis de la EICR con PTCy, la dosis de células CD34+infundida a los pacientes afecta a los resultados del trasplante.

3.El Índice de Activación y Estrés Endotelial (EASIX) es equiparable a algunosbiomarcadores plasmáticos de actividad y daño endotelial post-trasplante.Ambos son capaces de predecir del riesgo de desarrollar EICR aguda.

HIPOTESIS La enfermedad injerto contra receptor (EICR) es una de las complicaciones más frecuentes y graves del trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos. La investigación dirigida a mejorar las estrategias de profilaxis e identificar biomarcadores predictivos de EICR es una prioridad para los equipos de trasplante. En los últimos años, hemos asistido a una importante mejoría en la prevención de la EICR gracias al uso de altas dosis de ciclofosfamida post-trasplante (PTCy). En un contexto tan complejo como el trasplante haploidéntico, donde la disparidad HLA es máxima, PTCy ha reducido de forma significativa la incidencia de las formas graves de EICR, tanto aguda como crónica, convirtiendo este tipo de trasplante en un estándar en multitud de centros a lo largo del mundo. La experiencia de PTCy con donantes convencionales (emparentados y no emparentados) es mucho menor. En este escenario nos planteamos las siguientes hipótesis: 1.Al igual que sucede en el trasplante haploidéntico, PTCy también es eficaz ysegura en la prevención de EICR en los receptores de trasplantes dedonantes no emparentados HLA idénticos o con una diferencia antigénica.Esta eficacia se mantiene incluso con un esquema reducido deinmunosupresión consistente en PTCy con tacrólimus en lugar de PTCy mástacrólimus y micofenolato de mofetilo.

2.En el ámbito de la profilaxis de la EICR con PTCy, la dosis de células CD34+infundida a los pacientes afecta a los resultados del trasplante.

3.El Índice de Activación y Estrés Endotelial (EASIX) es equiparable a algunosbiomarcadores plasmáticos de actividad y daño endotelial post-trasplante.Ambos son capaces de predecir del riesgo de desarrollar EICR aguda.

5.OBJETIVOS El objetivo principal de la presente Tesis Doctoral ha sido evaluar los resultados del uso de altas dosis de ciclofosfamida post-trasplante (PTCy) más tacrólimus como profilaxis de la EICR en el trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos de donantes no emparentados en nuestro centro, en este contexto, analizar el impacto de la dosis de progenitores hematopoyéticos sobre los resultados del trasplante y la capacidad predictiva para EICR del Índice de Estrés y Activación Endotelial (EASIX) y de algunos biomarcadores de lesión endotelial. Los objetivos específicos planteados fueron: 1.Evaluar si PTCy más tacrólimus equipara los resultados del trasplante a partir dedonantes no emparentados con una diferencia antigénica en el HLA con los deltrasplante de donantes no emparentados HLA idéntico. En concreto, compararentre ambos grupos la recuperación hematopoyética y reconstitución inmune, laincidencia acumulada de EICR aguda y crónica, las incidencias acumuladas derecaída y de mortalidad no relacionada con la recaída, y las probabilidades desupervivencia libre de progresión y de supervivencia global.

2.Calcular el punto de corte óptimo de la dosis de células CD34+ infundidas paramejorar los resultados del trasplante en una cohorte de pacientes cuya profilaxispara la EICR se realizó con esquemas basados en PTCy.

3.Investigar la dinámica post-trasplante de los biomarcadores plasmáticos deactividad endotelial: antígeno del factor Von Willebrand (VWF:Ag), molécula deadhesión de células vasculares (VCAM-1) y receptor del factor de necrosis tumoralα (TNFR1), y del EASIX, así como la correlación entre dichos parámetros y sucapacidad predictiva de EICR aguda.

5.OBJETIVOS El objetivo principal de la presente Tesis Doctoral ha sido evaluar los resultados del uso de altas dosis de ciclofosfamida post-trasplante (PTCy) más tacrólimus como profilaxis de la EICR en el trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos de donantes no emparentados en nuestro centro, en este contexto, analizar el impacto de la dosis de progenitores hematopoyéticos sobre los resultados del trasplante y la capacidad predictiva para EICR del Índice de Estrés y Activación Endotelial (EASIX) y de algunos biomarcadores de lesión endotelial. Los objetivos específicos planteados fueron: 1.Evaluar si PTCy más tacrólimus equipara los resultados del trasplante a partir dedonantes no emparentados con una diferencia antigénica en el HLA con los deltrasplante de donantes no emparentados HLA idéntico. En concreto, compararentre ambos grupos la recuperación hematopoyética y reconstitución inmune, laincidencia acumulada de EICR aguda y crónica, las incidencias acumuladas derecaída y de mortalidad no relacionada con la recaída, y las probabilidades desupervivencia libre de progresión y de supervivencia global.

2.Calcular el punto de corte óptimo de la dosis de células CD34+ infundidas paramejorar los resultados del trasplante en una cohorte de pacientes cuya profilaxispara la EICR se realizó con esquemas basados en PTCy.

3.Investigar la dinámica post-trasplante de los biomarcadores plasmáticos deactividad endotelial: antígeno del factor Von Willebrand (VWF:Ag), molécula deadhesión de células vasculares (VCAM-1) y receptor del factor de necrosis tumoral α (TNFR1), y del EASIX, así como la correlación entre dichos parámetros y su capacidad predictiva de EICR aguda.