Modulació mútua de la microbiota intestinal i el sistema immunitari en models animals de diabetis tipus 1

Abstract

La diabetis tipus 1 (DT1) és una malaltia autoimmunitària caracteritzada per la destrucció de les cèl·lules beta pancreàtiques. El ratolí NOD (non-obese diabetic) desenvolupa espontàniament i amb elevada incidència una forma de diabetis autoimmunitària (DA) molt similar a la malaltia humana. En canvi, el ratolí 116C-NOD és un model transgènic que presenta una menor incidència de DA que el ratolí NOD, fet relacionat amb el fenotip de tipus Th17 dels seus limfòcits T. En primer lloc, per a estudiar l’efecte de la microbiota intestinal sobre la resposta autoimmunitària de la DA, es va dur a terme un experiment de convivència entre els ratolins NOD i 116C-NOD. La convivència va provocar una disminució en la incidència de DA del model NOD. Aquesta davallada estava associada amb: (1) la modulació de la microbiota intestinal; (2) la reducció de la permeabilitat intestinal; (3) variacions en les subpoblacions de limfòcits T i B dels òrgans i teixits limfoides secundaris i l’infiltrat dels illots pancreàtics; i (4) un canvi en el patró de la resposta Th, des del perfil de tipus Th1, propi dels ratolins NOD en aïllament, cap a un perfil intermedi Th1/Th17. En segon lloc, per tal d’explorar la influència del context immunitari i autoimmunitari en la microbiota intestinal, es va analitzar la composició d’aquesta en els dos models i en les seves variants immunodeficients, els ratolins NOD.RAG-2-/- i 116C-NOD.RAG-2-/-. Els estudis van determinar que: (1) l’alteració del compartiment de limfòcits T promovia la proliferació dels bacteris filamentosos segmentats en els ratolins NOD i 116C-NOD més joves, així com en els ratolins NOD.RAG-2-/- i 116C-NOD.RAG-2-/- a totes les edats; (2) els limfòcits T i l’envelliment reduïen l’abundància de Prevotella, trobant-se aquest tàxon associat també amb la disminució de la incidència de DA; i (3) la colonització intestinal per Bifidobacterium i Allobaculum es veia afavorida en un ambient no diabetogènic, però només Bifidobacterium requeria la presència de limfòcits. Globalment, els resultats mostren l’existència d’una modulació mútua entre la microbiota intestinal i el sistema immunitari en models animals de DT1.

La diabetes tipo 1 (DT1) es una enfermedad autoinmune caracterizada por la destrucción de las células beta pancreáticas. El ratón NOD (non-obese diabetic) desarrolla espontáneamente y con elevada incidencia una forma de diabetes autoinmune (DA) muy similar a la enfermedad humana. En cambio, el ratón 116C-NOD es un modelo transgénico que presenta una menor incidencia de DA que el ratón NOD, relacionada con el fenotipo de tipo Th17 de sus linfocitos T. En primer lugar, para estudiar el efecto de la microbiota intestinal sobre la respuesta autoinmune de la DA, se llevó a cabo un experimento de convivencia entre los ratones NOD y 116C-NOD. La convivencia provocó una reducción en la incidencia de DA del modelo NOD. Este descenso estaba asociado con: (1) la modulación de la microbiota intestinal; (2) la disminución de la permeabilidad intestinal; (3) variaciones en las subpoblaciones de linfocitos T y B de los órganos y tejidos linfoides secundarios y el infiltrado de los islotes pancreáticos; y (4) un cambio en el patrón de la respuesta Th, desde el perfil de tipo Th1, propio de los ratones NOD en aislamiento, hacia un perfil intermedio Th1/Th17. En segundo lugar, con tal de explorar la influencia del contexto inmune y autoinmune en la microbiota intestinal, se analizó la composición de la misma en los dos modelos y en sus variantes inmunodeficientes, los ratones NOD.RAG-2-/- y 116C-NOD.RAG-2-/-. Los estudios determinaron que: (1) la alteración del compartimiento de linfocitos T promovía la proliferación de las bacterias filamentosas segmentadas en los ratones NOD y 116C-NOD más jóvenes y en los ratones NOD.RAG-2-/- y 116C-NOD.RAG-2-/- a todas las edades; (2) los linfocitos T y el envejecimiento reducían la abundancia de Prevotella, encontrándose este taxon asociado también con la disminución de la incidencia de DA; y (3) la colonización intestinal por Bifidobacterium y Allobaculum se veía favorecida en un ambiente no diabetogénico, pero sólo Bifidobacterium requería la presencia de linfocitos. Globalmente, los resultados muestran la existencia de una modulación mutua entre la microbiota intestinal y el sistema inmune en modelos animales de DT1.

Type 1 diabetes (T1D) is an autoimmune disease characterized by the destruction of pancreatic beta cells. The NOD (non-obese diabetic) mouse spontaneously develops a form of autoimmune diabetes (AD) that closely resembles the human disease and occurs with high incidence. In contrast, the 116C-NOD mouse is a transgenic model that exhibits a lower AD incidence than the NOD mouse, which is associated with the Th17-type phenotype of its T lymphocytes. First, to study the effect of the intestinal microbiota on the autoimmune response of AD, a cohabitation experiment was conducted between NOD and 116C-NOD mice. Cohabitation resulted in a reduction in AD incidence in the NOD model. This decrease was associated with: (1) the modulation of the intestinal microbiota; (2) a reduction in intestinal permeability; (3) changes in T and B lymphocyte subpopulations in secondary lymphoid organs and tissues, as well as in the infiltrate of pancreatic islets; and (4) a shift in the Th response pattern, from the Th1 profile, typical of isolated NOD mice, to an intermediate Th1/Th17 profile. Second, to explore the influence of the immune and autoimmune context on the intestinal microbiota, its composition was analyzed in both models and their immunodeficient variants, the NOD.RAG-2-/- and 116C-NOD.RAG-2-/- mice. The studies determined that: (1) the alteration of the T lymphocyte compartment promoted the proliferation of segmented filamentous bacteria in young NOD and 116C-NOD mice and in NOD.RAG-2-/- and 116C-NOD.RAG-2-/- mice at all ages; (2) T lymphocytes and aging reduced the abundance of Prevotella, with this taxon also being associated with a reduction in AD incidence; and (3) intestinal colonization by Bifidobacterium and Allobaculum was favored in a non-diabetogenic environment, but only Bifidobacterium required the presence of lymphocytes. Overall, these results show the existence of mutual modulation between intestinal microbiota and the immune system in animal models of T1D.